[发明专利]2;4-双取代苯乙酮化合物及其旋光异构体、药学上可接受的盐及应用

说明书

本发明涉及一种2,4‑双取代苯乙酮化合物及其旋光异构体、药学上可接受的盐。本发明还公开了2,4‑双取代苯乙酮化合物及其旋光异构体、药学上可接受的盐在治疗神经变性疾病方面的应用，该类新化合物不仅具有乙酰胆碱酯酶抑制活性和Aβ聚集抑制能力，其水解产物还具有金属离子螯合作用，可以从多个靶点进行治疗，具有较好的神经变性疾病应用前景。

技术领域

本发明涉及一种苯乙酮的衍生物，具体涉及一种2,4-双取代苯乙酮化 合物及其旋光异构体、药学上可接受的盐及应用。

背景技术

目前我国人口的老龄化问题日趋严重，《2011年度中国老龄事业发展 统计公报》显示，截止2011年末，全国60岁及以上人口数量已达1.85 亿，已经进入了老年型社会。其中，老年痴呆症等退行性疾病是老年人的 常见病和多发病，65岁以上人群的发病率为8％，75岁以上为20％，到 85岁以上则高达40％。

目前治疗老年痴呆的主要上市药物为五个乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)抑制剂和一个N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-asparticacid，NMDA)受体拮抗剂，但均只能延缓轻度或中度 AD病人的症状，难以遏制或逆转AD的病情发展。

研究表明，AD的发病机制十分复杂，所以使用单一靶点药物不能有 效控制或治愈AD。双靶点药物通过对疾病的不同病理生理环节发挥作用， 可以增强疗效，减少副作用，为AD的新药研发提供了新的思路。

近年来，双靶点抗AD药物的研发已经取得了一定的成果，已经有多 靶点药物进入了临床试验。比如进入II期临床研究的Ladostigil就具有AChE 和MAO双重抑制活性。还有部分化合物也处于临床前研究阶段，如Kogen 研究小组利用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀(fluoxetine)和 AChE抑制剂利伐司替明中共有的甲乙胺结构进行骈合，得到新化合物1对 AChE和SERT都有较高的抑制活性；Elsinghorst等人通过含酰肼的连接链将三碘季铵酚与他克林连接，得到化合物2具有拮抗M2受体的能力，并且 对AChE的抑制活性在纳摩尔水平(中国药物化学杂志.2011,21:433-441.)。

开发双靶点抗AD药物的研究对我国医药产业和社会发展具有重大意 义。最近研究表明，脑内金属离子的代谢絮乱可以加速AD病情的发展， 特别是铁，铜，锌等离子。通过对AD病人脑内的金属离子浓度监测发 现，AD患者脑内的金属离子(铁，铜，锌)是正常人浓度的3-7倍。金 属离子浓度异常不仅可以直接影响AD病程的发展，还可以加速Aβ的聚 集，促进AD患者脑内的老年斑的形成。因此，金属离子螯合剂亦是AD 治疗药物的热点研究领域之一。去铁胺(DFO)是临床长期使用的金属离 子螯合剂，为期两年的双盲实验表明，肌注DFO能够显著改善AD患者 的症状。氯碘羟喹(CQ)起初用于治疗疟疾，后发现其具优良的金属离 子螯合作用，II期临床研究也表明氯碘羟喹可以明显减少患者脑内的淀 粉样蛋白的聚集，是一有前景的AD治疗药物。邻羟基苯乙酮是一类常见 的金属离子螯合片段，具有分子量小，易于结构改造等优点。

AChE抑制剂利伐斯替名是目前临床使用的一线药物，具有低毒性， 良好的药代动力学性质，无药物间的相互作用等优势。因此，以金属离子 螯合剂片段苯乙酮和利伐斯替名为先导物，开发具有双靶点，多种抗AD 活性的化合物具有良好的成药前景。

发明内容

针对已有的抗AD药物都是单靶点治疗药物，仅能延缓AD疾病的发 展，本发明提供一种新型、高效的双靶点抗AD化合物2,4-双取代苯乙酮 化合物及其旋光异构体和药学上可接受的盐。

本发明所提供的技术方案为：一种2,4-双取代苯乙酮化合物，结构如 式I所示：