[发明专利]一种19‑去甲基‑4‑雄烯二酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种19-去甲基-4-雄烯二酮的制备方法，属于医药中间体加工技术领域。

背景技术

目前，19-去甲基-4-雄烯二酮的制备方法是，醋酸妊娠双烯醇酮需经过肟化、贝格曼重排可制得重排物，重排物通过加成反应，环合、水解反应，氧化、脱氯、开环反应，氧化、脱羧反应，最终可得到19-去甲基-4-雄烯二酮。但是，醋酸妊娠双烯醇酮原料对环境污染较大，且在进行肟化、贝克曼重排的反应中溶剂及水的用量较大，对温度比较敏感，不易控制，收率不高，此外反应需要的三氯氧磷属于受管制的剧毒化学品。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于：提供一种19-去甲基-4-雄烯二酮的制备方法，它解决了目前制备19-去甲基-4-雄烯二酮的过程中，对环境污染较大，溶剂及水的用量较大，对温度比较敏感，不易控制，收率不高的问题。

本发明所要解决的技术问题采取以下技术方案来实现：

一种19-去甲基-4-雄烯二酮的制备方法，包括以下步骤：

（1）酯化反应：室温条件下，往一洁净的三口烧瓶中加入醋酐200ml、对甲苯磺酸6g、4AD（4-雄烯二酮）10g，搅拌澄清，体系控制在20～25℃反应5小时，TCL检测反应完后，体系降温至0～5℃，缓慢向体系中倾倒200ml冰水，于0～5℃保温搅拌2小时后，抽滤，用大量水洗至中性，真空40℃干燥，得类白色固体酯化物10.74g，纯度：98.0%（面积含量）；

（2）缩酮反应：往一洁净的三口烧瓶中加入乙二醇100ml、原甲酸三甲酯100ml、对甲基苯磺酸0.13g，搅拌10分钟，投步骤（1）中得到的酯化物20g，20～25℃保温反应6小时，TCL检测反应完全后，降温至0～5℃，加入适量的碱调节pH为7，下料抽滤，用甲醇漂洗滤饼，真空40℃干燥，得类白色固体缩酮物21.12g，纯度：97.0%（面积含量）；

（3）还原反应：往干燥的三口烧瓶中加入无水乙醇200ml、步骤（2）得到的缩酮物20.4g，搅拌，体系浑浊，降温至0℃，缓慢加入12g的硼氢化钠，投料毕，20～25℃保温反应，TCL检测反应完全后，体系降温至0℃，加酸调节pH为中性，0～5℃保温2小时，抽滤，用水漂洗，真空40℃干燥，得类白色固体还原物18.0g，纯度：87.0%（面积含量）；

（4）水解反应：往一洁净的三口烧瓶中加入丙酮660ml、冰醋酸100ml、步骤（3）得到的还原物17g，20～25℃保温反应，TCL检测反应完全后，加三乙胺调节pH为中性，后通过不断补水等体积负压浓缩至无丙酮，下料抽滤，用水漂洗滤饼，真空40℃干燥，得类白色固体生成物13.1g，纯度：90.0%（面积含量）；

（5）酯化反应：往一洁净的三口烧瓶中加入氯仿200ml、醋酐100ml、4-二甲氨基吡啶5g、步骤（4）得到的生成物20g，加热回流，TCL检测反应完全后，降温至室温，用水洗涤反应液三次，减压浓缩氯仿，待氯仿浓缩毕，加入甲醇50ml，降温0～5℃，保温2小时，下料抽滤，滤饼用甲醇漂洗，得重排物16.5g，纯度：98.0%（面积含量）；

（6）加成反应：往一洁净的三口烧瓶中加入丙酮280ml、步骤（5）得到的重排物20g,搅拌溶解，降温至-35～-40℃，加入饮用水30ml，滴加氯化剂6g和丙酮40ml混合溶液，搅拌保温1小时，倒入10g亚硫酸氢钠和60g水配制的溶液，搅拌，浓缩丙酮，待丙酮浓缩干后，加入饮用水400ml，下料抽滤，真空40℃干燥，得类白色固体17g，纯度：95.0%（面积含量）；

（7）环合、水解反应：往一洁净的三口烧瓶中加入苯100ml、步骤（6）得到的加成物40g、二氯海因40g、无水碳酸钠24g、BPO 8g、碘10g，升温回流，TCL检测反应完全后，降温，加入大苏打24g和水200ml配制的溶液，搅拌30分钟，静置，分去水层，加入甲醇100ml，氢氧化钾30g,加热回流，TCL检测反应完全后，加入饮用水100ml，搅拌30分钟，静置，分去水层，通过不断补水等体积减压浓缩至无苯，下料，抽滤，用饮用水漂洗，真空40℃干燥，得黄色固体水解物33.2g，纯度：95.0%（面积含量）；

（8）氧化、脱氯、开环反应：往一洁净的三口烧瓶中加入丙酮450ml、饮用水20ml、步骤（7）得到的水解物65g，降温至5～10℃，滴加琼斯试剂，TCL检测反应完全，滴加20g氢氧化钠和200ml水配制的溶液，滴毕，减压浓缩丙酮，浓缩毕，下料抽滤，用饮用水漂洗，离心干燥得到氧化物；