[发明专利]氨苯砜在制备保护脑微血管的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及氨苯砜在制备保护脑微血管的药物中的应用。

背景技术

血脑屏障（Blood brain barrier, BBB）系统主要由内皮细胞，周细胞，星形胶质细胞共同组成，能够通过接收神经活动从而调控脑血流（Cerebral blood flow, CSF），同时也是调控分子在血液与脑组织之间交流的重要选择透过性屏障。BBB由一层紧密相连的脑血管内皮细胞所组成，这层内皮细胞主要调控脑组织与血液之间的物质交流。通常的大分子物质无法从血液穿过内皮细胞进入脑实质中，但少于九个氢键并且分子量小于400Da的脂溶性分子是个例外，因此目前很多临床上用于中枢神经系统给药的药物分子都基于这一点设计而成。

血管内皮细胞间紧密连接（Tight junctions, TJs）和粘附连接（Adherens junctions, AJs）是调控脑血管通透性的主要分子基础。位于脑血管内皮细胞间隙之间的TJs和AJs是细胞间相互连接以及发挥信息传递功能的结构基础。TJs限制离子和大分子物质穿过血管内皮，因此是调控血脑屏障通透性及内皮细胞间信息交流的重要组成部分。TJ蛋白主要是一些跨膜的蛋白质，包括：Occludin，Claudin家族（特别是Claudin-5和Claudin-12）以及连接粘附分子家族（如Junctional adhesion molecule, JAM-4）。而Zonula occludings-1（ZO-1）将TJ蛋白与肌动蛋白骨架相互连接。

氨苯砜目前被用于治疗麻风病和部分皮肤病。发明人前期研究已经发现服用氨苯砜的老年麻风病人脑内海马CA3区的神经元数量则显著多于未服用氨苯砜的病人（De-Hua Chui et al. Am J Pathol 1994）。最近有研究报道，氨苯砜能够减少脑缺血大鼠脑内的梗塞面积，另外发明人前期研究也发现氨苯砜能够缓解由炎症反应引起的血脑屏障损伤。提示氨苯砜对脑微血管内皮细胞具有较好的保护作用。

发明内容

解决的技术问题：本发明的目的是提供氨苯砜在制备保护脑微血管的药物中的应用。

技术方案： 氨苯砜在制备保护脑微血管药物的应用。

进一步地，所述药物包含药学上有效量的氨苯砜和药学上可接受的载体。

进一步地，所述药物为口服制剂。

进一步地，氨苯砜通过提高微血管内皮细胞间紧密连接的水平而作为保护脑微血管的药物组合物。

进一步地，氨苯砜的浓度为20nM。

本发明中，可以采用本领域常规的方法，可将氨苯砜制备成适于胃肠道给药的药物制剂。制剂形式可以为片剂、胶囊剂或者缓释剂等。且所述药学上可接收的载体为本领域常规辅料。药物组合物的药剂量根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式不同，可以进行适当的变化，但应当保证药物组合物在动物体内能够达 到有效的血药浓度。

有益效果： 本发明通过实验证明了氨苯砜保护体外脑微血管内皮细胞表达Tight Junction达最佳效果时的浓度为20nM；氨苯砜在有效作用浓度对内皮细胞没有毒性，在经氧化低密度脂蛋白（Oxidation low-density lipoprotein, oxLDL）处理的HBMECs细胞中能够提高Tight Junction的水平，从而保护HBMECs保持内皮形态；在高脂饮食饲养的小鼠中，氨苯砜能够通过提高脑微血管内皮细胞Tight Junction的水平，保护脑微血管完整性。

附图说明

图1 A为浓度梯度的oxLDL处理HBMECs细胞对TJs水平的蛋白免疫印迹分析图；

图1B为不同处理时间的oxLDL处理HBMECs细胞对TJs水平的蛋白免疫印迹分析图；

图1C为浓度梯度的氨苯砜处理HBMECs细胞对TJs水平的蛋白免疫印迹分析图；

图1D为不同处理时间的氨苯砜处理HBMECs细胞对TJs水平的蛋白免疫印迹分析图；

图2A为氨苯砜对高脂饮食小鼠脑微血管完整性的激光共聚焦影像结果；

图2B为氨苯砜对高脂饮食小鼠脑微血管完整性的激光共聚焦影像结果中荧光强度的统计；

图3A为最适浓度下氨苯砜对高脂饮食小鼠脑微血管内皮中TJs水平影响的蛋白电泳图；

图3B为最适浓度下氨苯砜对高脂饮食小鼠脑微血管内皮中TJs水平影响的蛋白电泳结果的统计。

具体实施方式