[发明专利]一种改进的制备雷迪帕韦光学中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地涉及一种改进的制备雷迪帕韦光学中间体的方法。

背景技术

雷迪帕韦，英文名为Ledipasvir，具有以下化学结构式：

雷迪帕韦是吉利德公司开发的NS5A抑制剂，其可以与索菲布韦(英文名Sofosbuvir)联合使用，用于治疗基因1型的丙肝病毒感染。

US 2013324740A公开了一种制备雷迪帕韦及其关键光学中间体(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(B06)的制备方法。该公开文献以1,1-环丙烷二甲醇(B00)为起始物料制备5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体(B04)，然后在2-甲基四氢呋喃中与手性拆分试剂(1S,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇(B-2)反应，获得高光学纯度的(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的(1S,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇盐(B05)，然后在酸性条件下游离得到光学纯的(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(B06)，如下反应式所示。

然而，上述方法采用手性拆分剂制备(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸，收率很低，只能达到30％，对于拆分剩下的(R)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸无法利用，在生产过程中对生产资源造成极大的浪费，以致成本高昂。

发明内容

发明概述

本发明旨在提供一种廉价的，简便的制备(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的方法。

本发明人经过多次实验研究，采用5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸，通过结晶诱导不对称转化法进行手性拆分，获得(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐，其光学纯度达到99％以上，收率具有极大的提升，达到约80％-90％；然后，(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐再转变为(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸。本发明提供的制备(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的方法能够有效地利用现有制备方法中产生的(R)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸，使得原料利用率得到很大的提升。

术语定义

本发明中，除另有说明外，“％”均指质量百分比。

本发明中，所述的“室温”是指0℃～25℃。

本发明中，无论在具体数值之前是否有“约”表示，都是指该具体数值可以在本领域认可的范围内波动，具体地可以是具体数值的绝对值±10％内波动。

发明详述

本发明提供一种制备式B08所示的(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐的方法，

其包括以下步骤：以B07所示5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸在消旋试剂和手性拆分试剂同时存在的条件下制备式B08所示的(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐，

本发明还提供一种改进的B06所示的雷迪帕韦光学中间体的制备方法，

其包括以下步骤：

a)以式B07所示5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸制备式B08所示的(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐

b)再用(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸反应制备B06所示化合物。

所述的B06所示的雷迪帕韦光学中间体的制备方法的反应式如下所示：

本发明所述的B07所示5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸制备式B08所示的(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐是在消旋试剂和手性拆分试剂同时存在的条件下进行的。

本发明所述的消旋试剂可以是醛类，包括芳香醛、脂肪醛等。其中所述的芳香醛可以是苯甲醛、水杨醛、2,3-二氯苯甲醛、3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛、对氟苯甲醛、对硝基苯甲醛、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、邻硝基苯。其中所述的脂肪醛是C1～C10的脂肪醛，如乙醛、丙醛、丁醛、戊醛。

本发明所述的手性拆分试剂可以是手性酸，包括D-酒石酸、D-樟脑酸、D-樟脑磺酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸、S-扁桃酸。

在一些实施例中，本发明所述的方法中所述的醛类消旋试剂可以是芳香醛或脂肪醛。