[发明专利]制备氯替泼诺的方法和其眼用组合物

说明书

本发明涉及制备氯替泼诺的方法和其眼用组合物。具体的，本发明涉及一种制备氯替泼诺的方法，其包括如下步骤：使氯替泼诺原料溶解于第一有机溶剂中得到含药溶液，在搅拌下向所得溶液中滴加第二有机溶剂，再继续搅拌，过滤，用所述第二有机溶剂洗涤滤饼，使所述滤饼在真空干燥箱中干燥，即得。进一步的，本发明还提供了一种照本发明方法制备得到的氯替泼诺原料药，以本发明制得的氯替泼诺为原料药制备得到的眼用药物组合物，以及本发明制得的氯替泼诺在制备用于治疗或预防眼部炎症或干眼症的药物中的用途。本发明方法具有优异的药学特征例如所制得的原料药和制剂具有优异的稳定性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种糖皮质激素的制备方法，特别是涉及一种具有特别理化性质的糖皮质激素依碳酸氯替泼诺的制备方法。本发明还涉及通过使用此种方法制得的糖皮质激素依碳酸氯替泼诺作为药用原料药来制备眼用药物组合物特别是眼用混悬液。本发明制备糖皮质激素依碳酸氯替泼诺的方法具有下文所述优异技术效果。

背景技术

氯替泼诺(CAS：82034-46-6，Loteprednol etabonate)，通常亦称作依碳酸氯替泼诺、依碳氯替泼诺，是由Pharmos Corp.公司开发的一种新型皮质激素甾体类抗炎药物，其化学名为17α-[(乙氧甲酰基)氧基]-11β-羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸氯甲基酯，分子式C24H31ClO7，分子量466.96，其化学结构式如下：

氯替泼诺作为“软药”是根据Bodor原理研究设计的，解决了皮质醇类药物的毒性问题，同时抗炎性强的特点得到了进一步的加强。与泼尼松龙不同，氯替泼诺易被水解为无活性的有机酸，当用于眼睛后，迅速代谢为无活性的产物，降低了系统毒性，而抗炎作用比泼尼松龙更强。氯替泼诺是第一个特别适用于手术后眼部炎症的药物。首先该药的眼内压升高的副作用较小，安全性高；其次在临床应用中发现本品对创伤愈合有促进作用，使用本品手术后形成的疤痕最轻。在国外市场该药广泛地用于白内障患者手术后的抗炎。据调研，到2015年全球眼科用药将超过170亿美元，可见本品前景相当乐观。

1998年依碳氯替泼诺混悬滴眼液在美国批准上市，2000年又在英国上市，之后又陆续上市了眼用油膏和眼用凝胶，用于治疗眼部炎症，尤其适用于眼睑和球结膜、角膜和眼球前部的甾体敏感的炎症以及手术后眼部症状的药物。本品是新型药物-软药(soft drug)的典型代表，被称为软药皮质激素甾体药物，具有抗眼角膜炎、各种眼内炎症和抗过敏作用，其全身毒性小的特点已被药理学研究证实，有很好的发展前景，和妥布霉素的复方制剂也已上市，国内对该药的研究也逐渐深入。目前该药已在美国、中国和阿根廷等多个国家上市。例如已在中国市场上销售的是Bausch&Lomb Inc.的氯替泼诺混悬滴眼液(LoteprednolEtabonate Ophthalmic Suspension)，商品名为露达舒或Lotemax，药品注册证号为H20110477(H20160346)，其规格例如为0.5％(2.5ml/瓶，5ml/瓶)。此外，Bausch&Lomb Inc.还在中国市场销售其复方制剂氯替泼诺妥布霉素滴眼液(例如国药准字J20150006等)。

美国FDA披露的氯替泼诺混悬滴眼液Lotemax的处方中包括：氯替泼诺5mg(0.5％)、EDTA二钠、甘油、聚维酮、水、泰洛沙泊、防腐剂苯扎氯铵0.01％，pH5.3～5.6，渗透压浓度为250～310mOsmol/kg。另外，博士伦公司的专利文献CN1964719A(中国专利申请号200580016030.0)中亦公开了类似处方。

鉴于氯替泼诺的水溶性差，其只能制成混悬型滴眼液以供眼科使用，为此，作为药用原料药的氯替泼诺需要在配制滴眼液之前预先进行微粉化处理。然而由于氯替泼诺皮质激素甾体药物，这种微粉化处理工艺对于生产车间的环保要求、以及工人的健康保障要求都非常高；并且由于这种微粉化处理工艺是通过将大颗粒微粉化成小颗粒的过程，这种微粉化小颗粒在含水体系中存在重新聚集并生成更大颗粒的倾向。上述原料药生产工艺与制剂质量要求之间的矛盾，对于制药工程人员是非常棘手的。