[发明专利]Src激酶抑制剂在制备治疗急性肾损伤的药物中的用途

说明书

技术领域：

本发明属于生物学领域，涉及一种Src激酶，具体来说是一种Src激酶抑制剂在制备治疗急性肾损伤的药物中的用途。

背景技术：

急性肾损伤(AKI)是一类包括缺血再灌注(I/R)在内的多种原因导致的临床急危重症。大量研究证明AKI的病死率高达40-60％，目前仍缺乏行之有效的治疗方式，探索急性肾损伤的发病机制和治靶点至关重要。

此外，AKI可发展为慢性肾脏病，最终进展为终末期肾病。AKI的分子机制至今尚未完全明确，没有改变AKI自然病史的治疗方法。因此，阐明AKI发病机制和寻找治疗新方法对于改善AKI预后非常必要。

AKI的病理生理学与肾小管上皮细胞损伤和坏死相关。虽然肾小管损伤和坏死由多种因素导致，肾实质的完整性受损起着重要作用。细胞间连接的完整性主要由紧密连接蛋白调节，后者由跨膜蛋白组成，zonular occludins(如ZO-1),claudins(如claudins-1和-4)和粘附连接蛋白(如E-cadherin)。I/R损伤可触发紧密和粘附连接蛋白的分布改变和降解，导致屏障功能丧失，进而导致回漏和肾功能受损。因此，紧密和粘附连接蛋白的破坏可能是AKI治疗的早期潜在治疗靶点。

缺血性AKI中的紧密和粘附连接蛋白的改变和破坏有多条信号调节通路，包括Src，后者被证明主要聚集在细胞-细胞接触点和局部粘附中。

Src通过酪氨酸416位点磷酸化而被激活，激活后的Src可引起一些紧密和粘附蛋白，如E-candherin和某些claudin的酪氨酸磷酸化。Src还被证明可以抑制紧密连接蛋白聚集。此外，Src能激活其他细胞信号传导途径，如ERK1/2,STAT3和NF-kB。体外和体内试验均证实ERK1/2活化对于肾小管上皮细胞凋亡不可或缺。STAT3和NF-kB的活化与很多炎性细胞因子和趋化因子的表达相关。而且，Src活化参与了基质金属蛋白2和9的表达和激活，后者在缺血性AKI中表达上调，且与微血管渗透性增加和AKI预后相关。

大量证据表明Src激酶活化参与多个器官急性损伤，包括脑缺血损伤、心肌梗塞、肝细胞损伤、急性肾损伤。。Paul等证明Src基因缺陷小鼠对缺血性损伤有抵抗作用，使用Src抑制剂PP1和PP2可减少野生型小鼠的脑缺血损伤。Wies等也证实阻断Src基因表达或药理学作用可减轻心肌梗塞后水肿和组织损伤。此外，早期使用Src抑制剂可减轻肝细胞损伤和提高氧化偶氮甲烷诱导的急性肝细胞衰竭模型小鼠的存活率。最后，Src酪氨酸激酶抑制剂可阻断I/R导致的急性肺损伤。这些证据都强烈的提示Src参与了多个器官的急性损伤发病机制。虽然有报道表明Src的药理学抑制可抑制顺铂导致的肾小管上皮细胞坏死，且Src与PKCδ相互作用，后者是顺铂肾毒性的媒介，Src是否参与了AKI的发展还不清楚。

发明内容：

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种Src激酶抑制剂在制备治疗急性肾损伤的药物中的用途，所述的这种Src激酶抑制剂在制备治疗急性肾损伤的药物中的用途要解决现有技术中的药物治疗急性肾损伤的效果不佳的技术问题。

本发明提供了Src激酶抑制剂在制备治疗急性肾损伤的药物中的用途。

进一步的，所述的急性肾损伤是由肾缺血引起的。

进一步的，所述的Src激酶抑制剂为PP1

(4-Amino-5-(methylphenyl)-7-(t-butyl)pyrazolo-(3,4-d)pyrimidine)。

此外，本发明证实在缺血2小时后给予PP1可起到改善肾功能，减轻肾损伤的作用，提示Src抑制剂对于一些未能及时到医院就诊的AKI患者具有潜在的肾保护作用。

本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明证明使用PP1抑制Src可减轻I/R后的肾脏病理学改变，改善肾功能。本发明的治疗机制包括抑制肾小管细胞凋亡，保护多种连接/粘附蛋白，抑制细胞死亡和炎症信号通路。因此，Src激酶可成为治疗AKI的重要靶点。

附图说明：

图1A、B显示了Src激酶在I/R组48小时后明显增高。

图1A、B、C显示了灌注2小时后给予PP1可减轻Src磷酸化表达。

图1D显示了p-Src416主要表达在损伤肾脏的近端肾小管。

图2A和B表明I/R组血清肌酐和尿素氮(BUN)水平较假手术组明显上升，PP1给药后显著降低了血清肌酐和BUN水平。

图2C和D表明I/R组肾小管扩张，肿胀，坏死和管腔堵塞。