[发明专利]他唑巴坦前体青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法

说明书

本发明提供了一种青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，包括以下步骤：由6‑氨基青霉烷酸进行溴化反应；与二苯甲基氯在相转移催化剂的作用下反应，再加入双氧水进行氧化反应，离心清洗得到6‑溴青霉亚砜酸二苯甲酯；再进一步反应制备得到青霉烷亚砜酸二苯甲酯。本发明的有益效果在于：在溴化反应中采用二氯甲烷和水为溶剂，减少了溴化反应中的副反应，减少了废水中有机物的排放；采用二苯基甲氯为原料通过相转移催化剂高收率得到酯化物，相比于其它工艺中以二苯甲醇为原料和DCC作为催化剂或者以二苯甲酮腙和易爆的过氧乙酸加碘化钾为催化剂的工艺，节约成本同时制备工艺更加绿色安全。

技术领域

本发明涉及他唑巴坦药物中间体合成技术领域，具体涉及一种青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法。

背景技术

他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。化学名：[2S-(2α，2β，5α)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3，-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环(3，2，0)-庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物。

结构式：

最早由Hall等人，从6-安基青霉烷酸出发制得，它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果，它是目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高、活性低、毒性低，抑酶活性强等特点，1992年，他唑巴坦的复合药物，他唑巴坦/哌拉西林(1:8)，首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。

目前，他唑巴坦主要有两条合成路线，两条合成路线最大的不同在于三唑环的形成方式，第一条是构造三唑环，第二条是直接引入三唑环。但两条合成路线的共同前体化合物皆为青霉烷亚砜酸二苯甲酯。

因此如何经济、绿色、高收率得到前体化合物-青霉烷亚砜酸二苯甲酯是他唑巴坦大规模化生产的重要保障，对他唑巴坦的工业化生产有着重要意义。

根据现有文献报道，青霉烷亚砜酸二苯甲酯合成路线大致有一下五种方式：

1.J Med cheml987301469-1474us4496484、US4507239和EP1686131，报道合成路线如下式

2.synthesis 2005(3)442-446所发表的路线

3.Synthesis，1986年第4期第292-296和721-287页，报道合成路线如下式

4.中国专利CN101935234A报道的合成路线如下式

5.中国专利CN103044447A报道的合成路线如下式

在上述合成路线中，路线一中溴化取代过程中使用了剧毒原料液溴及昂贵的间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，在脱溴时使用了高压易爆的氢气作为反应试剂，此路线生产不仅成本高，而且安全可靠性差，不适合工业化生产，路线二中溴化中使用溴化钾作为溴化剂成本相对较高，酯化中用二苯甲醇作为反应试剂，但要用到价格昂贵的DCC(二环己基碳二亚胺)作为脱水剂，此路线仍不适应于工业生产；路线三中在溴化反应中同样全用了价格较高的溴化钾为原料，在氧化反应中使用了安全性差的过氧乙酸作为氧化剂，给工业化大生产带来了潜在的安全隐患；路线四中同样使用了昂贵的DCC作为脱水剂和乙酰丙酮酸钼作为氧化催化剂，并不适合于工业化生产；路线五中6-氨基青霉烷酸的去氨基反应时实际需要在较高的温度下才能实现，该温度对青霉素药品来说是不可能承受的，所以该合成路线不具有实用性。因此，寻找一条安全、环保、高收率的青霉烷亚砜酸二苯甲酯的合成路线对他唑巴坦的工业化生产有着重要意义。

发明内容