[发明专利]一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用

说明书

本发明提供一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物的结构通式。本发明进一步提供了一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物的合成路线及其合成步骤。本发明还提供了一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本发明提供的一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用，经过体外抗肿瘤活性测试，对肿瘤细胞生长具有明显的杀伤作用，具有新型抗肿瘤药物的开发潜力。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用，具体涉及一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成方法且在治疗肿瘤的药物的应用。

背景技术

现代医学证明，肿瘤是机体在环境污染、化学污染、电离辐射、自由基毒素、微生物(细菌、真菌、病毒等)及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等各种生理生化因素作用下，导致局部组织的某些细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，克隆性异常增殖而形成的新生物。临床上，肿瘤治疗主要采取手术、放射、化疗、免疫及中医药等多种措施。化疗即化学药物治疗，属于肿瘤的全身治疗方法，目前已有80余种化疗药物应用于临床，多种恶性肿瘤的化疗治愈率超过50％。现阶段临床使用的抗肿瘤药物，可分为烷化剂、铂化合物、抗生素、天然药物及激素五大类。其中，约有1/3的药物来自于植物。从天然植物中分离得到的抗肿瘤活性成分，代表性药物有紫杉醇、长春新碱、替尼泊苷等。天然抗肿瘤药物的抗癌谱广，选择性高，毒副作用小，在临床应用上有着十分广阔的发展前景。目前，从天然植物中提取、分离抗肿瘤活性成分、开发毒副作用小、专一性高、杀伤力强的天然抗肿瘤药物，已成为近年来国内外抗肿瘤药物研究的热点。

熊果酸(ursolic acid，UA)，是一种存在于天然植物中的乌苏烷型五环三萜类化合物，具有镇静、抗炎、护肝、降血脂等多种生物活性，是已知多种中草药的主要活性成分。近年来，国内外陆续报道了熊果酸对多种肿瘤细胞增殖的显著抑制作用，具有确定的诱导肿瘤细胞凋亡的作用。然而由于熊果酸类化合物较差的溶解性、靶点不明确以及生物利用度较低，限制了其在药物开发中的发展。近年来，随着人们对天然产物及其类似物的成药性研究再度兴起，通过化学手段对熊果酸的结构修饰以降低副作用、提高生物活性及改善其生物利用度，再次成为萜类天然产物药物开发的热点。

根据2014年康奈尔大学Njardarson教授对FDA批准上市药物的结构统计，发现59％药物分子均含有氮原子杂环结构。因此，基于复杂天然产物结构引入氮原子杂环结构是对其进行结构修饰的重要策略。其中，吡唑杂环是活性药物分子的重要结构骨架，被广泛的应用于天然产物的结构改造及活性药物分子的设计合成中。因此，有必要对熊果酸进行进一步的研究与探讨。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用，用于对肿瘤细胞的生长进行抑制，具有新型抗肿瘤药物的开发潜力。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物，所述衍生物具有如下式8所示的结构通式：

式中，

R¹选自氢(H-)、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、芳基、芳基烷基；

R²选自氢(H-)、C₁-C₄烷基、卤代烷基、C(O)OR’；所述R’为C₁-C₄烷基；

R³选自氢(H-)、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、卤代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基烷基、杂环基烷基；