[发明专利]一种快速合成Ribociclib方法

权利要求书

1.一种Ribociclib(化合物1)的合成方法，其特征在于，所述合成方法的具体路线如下：

反应步骤如下：

1)式(2)化合物和式(3)化合物溶于四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷等一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等有机碱、无机碱作用下得到式(4)化合物，；

2)式(4)化合物溶于四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁基锂、二异丙胺基锂、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等有机碱、无机碱作用下得式(5)化合物；

3)式(5)化合物溶于四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷、水中的一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠等碱作用下反应，反应完全后加稀盐酸调pH5-6，用乙酸乙酯萃取，回收溶剂后的酸类中间体，该中间体再溶于四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂中，加入N，N’-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯等脱水剂，再加入4-二甲氨基吡啶等催化剂，搅拌反应过夜，滤除脲类固体，后处理后即得式(6)化合物；

4)式(6)化合物溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂后在甲氯过氧苯甲酸、过氧化氢、二氧化锰、过碘酸等氧化剂作用下得到(7)化合物；

5)式(7)化合物溶于四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂中后加入侧链式(8)化合物，在合适的温度下反应得中间体，该中间体随后在盐酸、醋酸、三氟醋酸等作用下制得目标化合物(1)。

2.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于步骤1)中所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂，所用催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁基锂、二异丙胺基锂、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等，式(2)化合物和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，所述碱和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1。

3.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于，步骤2)所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂，所用催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁基锂、二异丙胺基锂、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、吡啶、喹啉等，所述碱和式(4)化合物的摩尔比为0.1-10∶1。

4.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于，步骤3)所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、二氧化锰、过碘酸等，所述氧化剂与式(5)化合物的摩尔比为0.1-10∶1。

5.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于，步骤4)所述溶剂苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂，侧链化合物(7)与式(6)化合物的摩尔比为0.1-10∶1。

6.根据权利要求1所述的一种Ribociclib的合成方法，其特征在于，步骤5)所述溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂，所述酸为盐酸、醋酸、三氟醋酸等。