[发明专利]以CTLA-4为靶点的免疫调节药物治疗结核病的应用

说明书

本发明公开了以CTLA‑4为靶点的免疫调节药物在制备治疗由结核分枝杆菌引起的疾病的产品中的应用。本发明首次发现抗CTLA‑4单克隆抗体能够通过清除Treg而发挥治疗肺结核的作用，为抗CTLA‑4单克隆抗体用于结核病的治疗提供依据，同时揭示了以CTLA‑4为靶点的免疫调节药物对结核病具有治疗作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及以CTLA-4为靶点的免疫调节药物在制备治疗由结核分枝杆菌引起的疾病的产品中的应用，具体涉及抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单克隆抗体在制备治疗结核病的产品中的应用。

背景技术

结核病是由结核分枝杆菌(MTB)引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部结核感染最为常见。结核病是由于机体的免疫反应仅能够抑制结核分枝杆菌，但是却不能将之完全清除，导致体内存在慢性、持续的抗原刺激而引起的。体内存在多种免疫机制负责清除结核分枝杆菌，但是其中最主要的是结核分枝杆菌特异性1型CD4阳性或者CD8阳性T细胞，这类细胞能够分泌干扰素-γ(IFN-γ)。结核病人体内的结核分枝杆菌不能被有效清除的一个重要原因是体内的免疫调节机制抑制了结核分枝杆菌特异性1型CD4阳性或者CD8阳性T细胞的功能和MTB特异性IFN-γ的生成。体内的免疫调节机制包括调节性细胞因子IL-10和转化生长因子β1(TGF-β1)等以及CD4CD25双阳性调节性T细胞(Treg)。研究已经发现结核病人的外周血和结核部位的Treg明显增加^[1]，提示Treg介导的免疫抑制可能是结核病发病的重要机制之一。

结核病目前仍然是威胁人类健康的一类重要疾病，全世界大约有几百万的患者。卡介苗是预防结核病的主要手段，但是对成年人肺结核的治疗效果还存在很多不确定性^[2]。成人肺结核治疗方法较少，疗程长，容易产生耐药性和复发，因此开发新的结核病治疗药物具有重要意义。

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4或者CD152)属于CD28 家族成员之一，能够与CD28竞争性结合抗原提呈细胞表面的CD80和CD86分子^[3]。CTLA-4表达于CD4CD25双阳性调节性T细胞表面，其表达水平与CD4CD25双阳性调节性T细胞的免疫抑制功能密切相关。

发明内容

本发明的目的之一是提供以CTLA-4为靶点的免疫调节药物在制备治疗由结核分枝杆菌引起的疾病的产品中的应用。

上述应用中，所述疾病为结核病，优选为肺结核。

本发明的目的之二是提供以CTLA-4为靶点的免疫调节药物在制备如下任一所示的产品中的应用：

(1)清除CD4CD25双阳性调节性T细胞Treg的产品；和/或

(2)拮抗CD4CD25双阳性调节性T细胞Treg的免疫抑制作用的产品。

上述任一所述的应用中，所述免疫调节药物为抗CTLA-4抗体。

上述应用中，所述抗CTLA-4抗体为抗CTLA-4单克隆抗体。

上述应用中，所述抗CTLA-4单克隆抗体为全人源抗CTLA-4单克隆抗体。

上述应用中，所述全人源抗CTLA-4单克隆抗体的轻链可变区的CDR1、CDR2、CDR3序列分别如SEQ ID No.1的第46位至第57位、第73位至第79位、第112位至第120位所示，重链可变区的CDR1、CDR2、CDR3分别如SEQ ID No.2的第45位至第51位、第70位至第76位、第118位至第126位所示。