[发明专利]5;10-二氢吡啶并吡嗪并三嗪类化合物及其应用

说明书

本发明涉及通式Ⅰ所示的5,10‑二氢吡啶并[2’,3’:5,6]吡嗪并[2,3‑e][1,2,4]三嗪类化合物，及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中取代基R₁、R₂和A具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物在制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。该类化合物的结构通式Ⅰ如下所示：

技术领域

本发明涉及新的5,10-二氢吡啶并[2’,3’:5,6]吡嗪并[2,3-e][1,2,4]三嗪类化合物，及其光学活性体或消旋体或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及5,10-二氢吡啶并[2’,3’:5,6]吡嗪并[2,3-e][1,2,4]三嗪类化合物用于制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。

背景技术

肿瘤休眠通常是指临床上原发肿瘤根治性切除后，患者体内存在微小瘤灶或微量肿瘤细胞，在一定时间范围内既没有被机体清除，也没有增殖生长，但这些肿瘤细胞仍具有增殖潜能，可再次增殖，导致肿瘤的复发或转移。有证据显示，免疫抑制、新生血管生成及外科手术等因素可使肿瘤休眠细胞激活。然而，由于处于休眠期的肿瘤细胞不发生活跃增殖，因此传统放、化疗不能将其有效清除，从而对肿瘤的彻底治愈造成了很大的困难。这一现象是导致恶性肿瘤难以根治的首要原因，也是肿瘤逃逸治疗的主要机制。

最近几年癌症的过继免疫细胞治疗获得飞速发展，2013年被美国《科学》杂志评选为十大科学突破之一。癌症的免疫疗法可驱动人类的肿瘤细胞进入永久休眠模式，这样可以抑制肿瘤生长从而防御机体自身免于癌症。除免疫疗法外，利用细胞线粒体对糖代谢高度敏感的特点，选择性的杀死肿瘤休眠细胞已经成为肿瘤研究的新热点，其中重要的靶点有作用于肿瘤缺氧状态的HIF、TNF-α和NF-κB和低糖状态的LKB-AMPK-p53途径和PI3K-Akt-mTOR途径，以及氧化磷酸化(OXPHOS)途径。其中通过线粒体功能障碍途径发挥抗肿瘤活性的化合物主要有：伊利司莫(Elesclomol)、双醋酚丁(NSC 59687)、6-OHDA、小白菊内酯(Parthenolide)、CR108、HMJ-38、和厚朴酚(Honokiol)等。

这主要是因为在高葡萄糖的情况下，对于ATP需求很大的增殖肿瘤细胞与正常细胞均能够通过两条途径提供能量，一条为线粒体的氧化磷酸化产生ATP；另一条为缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)产生的糖酵解。VLX600能够使引发线粒体功能障碍，使得线粒体不能氧化磷酸化产生ATP。对于增殖肿瘤细胞，由于仅通过糖酵解途径所需要的大量ATP不能得到满足，因此肿瘤细胞发生自噬。而正常人体细胞由于所需ATP较少，因此仅通过糖酵解途径提供ATP便可满足需要，不会发生自噬。处于低葡萄糖环境下的休眠肿瘤细胞因为缺乏HIF-1α，不大可能通过糖酵解途径来补偿线粒体功能缺陷，当线粒体被抑制后，细胞所需的ATP严重缺乏导致休眠肿瘤细胞发生自噬。

经研究表明，上述休眠肿瘤细胞发生自噬的作用机理与三价铁离子(Fe³⁺)密切相关，其在肿瘤的生长繁殖过程中扮演着重要的角色。与正常细胞相比肿瘤细胞增殖和DNA合成的速率加快，需要更多Fe³⁺的参与。目前已经证实可以通过如下途径发挥肿瘤细胞毒作用：(1)抑制核糖核苷酸还原酶，破环细胞内DNA的复制和修复；(2)影响细胞周期过程中一些重要的细胞周期调节蛋白的表达，阻滞细胞周期G1/S期，阻止细胞生长；(3)p53作为抑癌基因，可以诱导细胞周期阻滞或细胞凋亡，Fe³⁺螯合剂能够激活诱导缺氧因子-1α的水平，使肿瘤抑制蛋白p53稳定表达；(4)通过氧化还原反应，产生活性氧簇，发挥细胞杀伤作用。