[发明专利]二氢嘧啶衍生物的晶型及其在药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，涉及化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(I)或其互变异构体(Ia)的晶型、包含所述晶型的药物组合物以及所述晶型的制备方法，进一步涉及所述晶型或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。

背景技术

乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。

被许可用于治疗慢性肝炎的常规药物是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；拉米夫定(lamivudine)虽然具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)的IC₅₀值为300nM(Science,299(2003),893-896)。

Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现出较好的药物代谢参数(Science,299(2003),893-896)。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)。

专利WO2014029193和CN201310373003.5公开了很多具有抑制HBV病毒复制作用的二氢嘧啶类化合物，其中如式(IIa)和式(IIb)所示的化合物，具有较好的活性，本发明通过对式(IIb)所示的化合物进行拆分得到式(I)或式(Ia)所示的化合物，化学名为(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(I)，其互变异构体的化学名为(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(Ia)。

申请人进一步通过大量的实验，制备得到式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)的晶型，发现其化合物的制备纯度高，引湿性小。本发明同时对式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)晶型的药代及理化性质等方面进行了研究，发现式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)的晶型还具有良好的水溶性、稳定性和药代动力学等方面的性质。

发明内容

本发明涉及化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(I)或其互变异构体(Ia)的晶型、包含所述晶型的药物组合物以及所述晶型的制备方法，进一步涉及所述的晶型或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。

一方面，本发明涉及式(I)或式(Ia)所示化合物的晶型

其为晶型A。

一些实施例中，本发明所述晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为9.90±0.2°、14.99±0.2°、17.40±0.2°、21.22±0.2°、23.06±0.2°和24.83±0.2°的衍射峰。

一些实施例中，本发明所述晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.86±0.2°、9.37±0.2°、9.90±0.2°、14.99±0.2°、17.40±0.2°、19.92±0.2°、21.22±0.2°、23.06±0.2°、24.51±0.2°和24.83±0.2°的衍射峰。