[发明专利]一种高光学纯度D‑或L‑硒代蛋氨酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药、食品技术领域，涉及有机硒化合物，特别是涉及一种高光学纯度D-或L-硒代蛋氨酸的制备方法。

背景技术

硒是生命必需的一种微量元素，在抗癌、抗氧化、抗病毒性疾病，预防心血管病、白内障和糖尿病等方面发挥重要作用。D-或L-硒代蛋氨酸是自然界中以硒的有机形式存在于植物和饲料谷物中的一种化合物，与无机硒相比，D-或L-硒代蛋氨酸具有毒性小、环境污染小、生物利用率高等优点。但是，由于硒代蛋氨酸的合成工艺复杂、产率低等原因，目前尚无工业化生产报道，价格非常昂贵。因此，开发适宜的D-或L-硒代蛋氨酸工业化生产路线是医药，饲料发展急切需要的。

目前，化学法合成硒代蛋氨酸的方法主要有以下几种：

（1）2-氨基-4-溴丁酸法

刘军海（《粮食与油脂》2003, 9, 44）将2-氨基-4-溴丁酸酯化后与烷基锂、硒在四氢呋喃溶液中反应得到产物，再经过碱脱甲氧基制得L-硒代蛋氨酸。反应在无水无氧的条件下进行，反应条件要求较高，且2-氨基-4-溴丁酸不易得到，而且价格昂贵，导致此合成不具备经济效益。

（2）海因法合成

CN200610086847.1采用海因法原理制备硒代蛋氨酸，经加成、环合、水解、中和四步反应，获得硒代蛋氨酸：以丙烯醛为原料与甲硒醇发生加成反应后与NaCN反应成环，然后在高温高压下开环，最后在盐酸溶液中水解得到硒代蛋氨酸，产率在95%以上。

此反应虽然产率很高，但反应中要用到高温高压条件，需要氰化钠，且产生大量有毒废水故也不适合大生产。同时获得产物是消旋化合物，需要手性拆分才能获得需要的产物，因此，无实际的应用价值。

（3）硒醚法

Painte（J.Am.Chem.Soc. 1940, 62, 232）先制备苄基硒代高半胱氨酸，再用金属钠/液氨反应切除苄基，然后用碘甲烷甲基化，得到硒代蛋氨酸，也可以先生成Se-Se高半胱氨酸，再用金属钠/液氨切除Se-Se键后再甲基化，得到硒代蛋氨酸，反应如下：

此反应步骤繁琐，最终收率低，原料不易得且价格较贵，限制了这种方法在工业上的应用。

（4）氨基丁酸内酯法

宋连卿（《郑州粮食学院学报》，1999，20，62）该类方法一般经三步反应：α-溴代丁酸内酯，α-氨基-γ-丁酸内酯，硒代蛋氨酸的合成，总收率33.34%，该类方法获得的是消旋化合物。

（5）自由基反应

Barton (Tetrahedron, 1986, 42(18), 4983)报道了以含保护基的谷氨酸为原料，与N-羟基吡啶硫酮反应得到对应的酯，然后在光照条件下，脱去CO2生成相应的自由基，后与二甲基二硒醚反应得到中间体，脱保护基后得到硒代蛋氨酸。

此种合成方法虽然具有较高的总体收率，但原料不易得，价格较贵，且加保护基和去保护基产生大量废物，实际工业应用价值受限。

（6）3,6-二羟乙基-2,5哌啶二酮法

Ran X. G. （Polish J. Chem．2009，83(31)：431）采用3,6-二羟乙基-2,5哌啶二酮为中间体来制备L-硒代蛋氨酸，虽然该路线安全、原料来源广，但是该反应步骤较多，较为繁琐，在合成反应中有较多副产物出现，反应收率不高，仅有23%。反应产物是消旋混合物，不易分离。

（7）蛋氨酸法

王江（《化学工程师》，1997，1(58)，49-50）由蛋氨酸为原料合成L-硒代蛋氨酸, 先将蛋氨酸在醋酸，甲酸的溶液中与碘甲烷反应，然后减压蒸馏除去醋酸和甲酸，依次用NaHCO3，水溶液水解、之后加HI酸化，酯化，开环，成盐反应得到高丝氨酸内酯氢碘酸盐晶体收率73%，与甲硒醇钠在DMF溶剂中反应，置冷后加醋酸水溶液便可得到硒代蛋氨酸晶体，收率为65%。反应步骤如下：