[发明专利]一种氘交换合成L-天冬氨酸(3;3-D2)的方法

说明书

本发明公开了一种合成L‑天冬氨酸(3,3‑D₂)的方法，其步骤如下：(1)依次将L‑天冬氨酸或其盐置于单口瓶中，惰性气氛下油泵置换三次，然后在惰性气氛下加入氘代盐酸(或氘水+氯化亚砜)，惰性气氛下升温回流反应1‑4天；(2)将上述反应液冷却后，减压蒸馏回收氘代盐酸，得到的盐酸盐用少量水溶解后，再用微孔滤膜过滤，然后用碳酸锂/氢氧化锂/三乙胺醇溶液调节pH值至2.5‑3.0，静置冷却结晶(或加入1‑50倍体积的无水甲醇/无水乙醇)，过滤干燥，得到产品。本发明具有的优点为直接采用廉价的氨基酸为底物，氘水为氘源，氘代盐酸或氯化亚砜为酸，直接得到手性的L‑天冬氨酸(3,3‑D₂)纯品。

技术领域

本发明涉及一种合成L-天冬氨酸(3,3-D₂)的方法，尤其涉及一种直接以廉价的L-天冬氨酸、氘水或氘代盐酸等为原料合成L-天冬氨酸 (3,3-D₂)的方法。

背景技术

L-天冬氨酸(3,3-D₂)是重要的稳定同位素标记氨基酸，在生物医药、蛋白质代谢、多肽研究及化学等方面具有广泛的应用。L-天冬氨酸(3,3-D₂) 可用于合成多种稳定同位素标记多肽化合物，也是新生儿筛查诊断试剂盒中所使用氨基酸的合成前体，在多肽等的生物代谢、疾病诊断与治疗、医疗预防和氨基酸在细胞培养中的机理及作用等领域具有重要意义。同时， L-天冬氨酸(3,3-D₂)也是合成其他氘代L-氨基酸的重要原料，如L-赖氨酸(3,3-D₂)、L-亮氨酸(3,3-D₂)、L-谷氨酸(3,3-D₂)等；或者合成氘代非生物体α-L-氨基酸、氘代非生物体β-氨基酸等的重要起始原料。

目前合成L-天冬氨酸(3,3-D₂)主要有以下几种方法：

1、以L-天冬氨酸为原料，将羧基和氨基保护，然后用氢化锂等强碱与氘水多次作用得到氘代保护产物，最后再脱保护即得到L-天冬氨酸 (3,3-D₂)；

该方法先将L-天冬氨酸的羧基和氨基保护起来，然后用氢化锂或氢化钠拔氢，再用氘水猝灭，反复多次，直到氘全部交换，然后再脱保护即得到L-天冬氨酸(3,3-D₂)。但由此方法虽然可以使用较少量氘水得到产品，但是对氨基酸的保护与脱保护过程繁琐，步骤较多，从而使综合产率较低。

2、用卤代乙酸乙酯(2,2-D₂)与氨基酸合成子如二苯亚甲基氨基乙腈、乙酰氨基丙二酸二乙酯、(R)-3,6-二乙氧基-2-异丙基-2,5-二氢吡嗪等结合，然后在盐酸存在的条件下水解得到L-天冬氨酸(3,3-D₂)或DL-天冬氨酸 (3,3-D₂)。但此种方法步骤较长，且手性合成子合成成本高，非手性合成子则需要进行拆分，同时过多的无机盐需要用树脂进行纯化，过程较为繁琐。

综上可知，目前合成L-天冬氨酸(3,3-D₂)的方法均较为繁琐，或需要进行拆分，或综合产率严重偏低，不利于大量制备。

发明内容

针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种氘交换合成L-天冬氨酸 (3,3-D₂)的方法，该方法所用的原料价廉易得，操作简单，便于大量生产，得到的产品提纯方便，产率高，成本低。

一种合成L-天冬氨酸(3,3-D₂)的方法，包括：

在酸性试剂的作用下，L-天冬氨酸或其盐在氘水中升温回流进行氢- 氘交换反应，反应结束后经过后处理得到所述的L-天冬氨酸(3,3-D₂)；

所述的酸性试剂为氘代盐酸或者氯化亚砜。