[发明专利]10‑炔丙基‑10‑去氮杂氨基蝶呤之光学纯非对映体以及使用所述非对映体的方法

说明书

本申请为国际申请号PCT/US2010/026262、国际申请日为2010年3月4日、发明名称为“10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤之光学纯非对映体以及使用所述非对映体的方法”的PCT申请于2012年8月1日进入中国国家阶段后申请号为201080062923.X的中国国家阶段专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤之变化形式的化合物和组合物以及其在治疗癌症和炎性疾病之方法中的应用。

背景技术

10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤(包括“10-炔丙基-10-dAM”、“普拉曲沙”(“pralatrexate”)、“外消旋PDX”、“(2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸”、“(2RS)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸”和“PDX”)是已被测试并发现可用于治疗癌症的化合物。外消旋形式的(2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸已被美国食品及药物管理局(FDA)批准用作复发性和难治性外周T细胞淋巴瘤的治疗。(2S)-2-[[4-[(1RS)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸还被研究用于淋巴瘤、肺癌、膀胱癌和乳腺癌。

该化合物(其具有图1所示的结构)由DeGraw等,"Synthesis and Antitumor Activity of 10-Propargyl-10-deazaaminopterin,"J.Med.Chem.36:2228-2231(1993)首次公开，并且被证明在鼠L1210细胞系中作为酶二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase，“DHFR”)抑制剂以及作为生长抑制剂而发挥作用。此外，一些结果表明了使用E0771鼠乳腺肿瘤模型时该化合物的抗肿瘤特性。

美国专利No.6,028,071和PCT公开No.WO 1998/02163公开了高度纯化的PDX组合物当在异种移植模型中测试时具有抗人肿瘤的效力。使用PDX的后续研究表明所述PDX可单独使用以及与其他治疗剂组合使用。例如，Sirotnak等,Clinical Cancer Research Vol.6,3705-3712(2000)报道了共施用PDX和丙磺舒(一种cMOAT/MRP样质膜ATP酶抑制剂)大大增强了PDX抗人实体肿瘤的效力。PDX以及PDX与基于铂化疗剂的组合表明可有效对抗间皮瘤。(Khokar等,Clin.Cancer Res.7:3199-3205(2001)。与吉西他滨(Gem)共施用用于治疗淋巴瘤已在WO/2005/117892中公开。(美国专利No.6,323,205中公开了PDX与紫杉醇(taxols)的组合是有效的。PDX还表明可有效治疗T细胞淋巴瘤，参见美国专利No.7,622,470。另一些研究显示了通过测定样品所表达的还原性叶酸载体-1酶(reduced folate carrier-1 enzyme，RFC-1)之量来评价用PDX治疗淋巴瘤之敏感性的方法，其中较高水平表达的RFC-1指示对10-炔丙基-10-dAM的较大敏感性，这在PCT公开No.WO 2005/117892中公开。

本发明涉及克服上述一个或更多个问题。

发明概述

在一个实施方案中，本发明包括10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤或其盐的基本上纯的非对映体，其中所述非对映体是(2S)-2-[[4-[(1S)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(1R)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。在一个实施方案中，所述基本上纯的非对映体是(2S)-2-[[4-[(1S)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐。在另一个实施方案中，所述基本上纯的非对映体是(2S)-2-[[4-[(1R)-1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其盐。在一个方面中，所述盐是盐酸盐。