[发明专利]一种载紫杉醇聚乳酸‑羟基乙酸微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于缓释剂型的靶向治疗药物微球制备领域，具体涉及一种载紫杉醇聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)微球的制备方法。

背景技术

紫杉醇是一种从太平洋红豆杉树树皮中分离提取的一种新型有效抗肿瘤药，紫杉醇分子式为C₄₇H₅₁0₁₄N，分子质量853.9(结构式如下式所示)，具有高度亲脂性，不溶于水，血浆蛋白结合率89％～98％，半衰期为5.3～17.4h，主要经肝脏代谢，肾脏清除仅5％。

经研究发现紫杉醇可以作为细胞微管的特异性稳定剂，可促进微管的装配和保持微管稳定。当细胞与紫杉醇接触后，会在细胞内积聚大量的微管，而这些微管的积累将干扰细胞的各种正常功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂，使肿瘤细胞周期中止，从而阻止肿瘤细胞繁殖，由此起到抗肿瘤功效，是目前公认临床治疗肿瘤最有效的一线化疗药物。但临床常用的紫杉醇针剂存在水溶性差、药物利用率低、高浓度治疗不良反应较明显等问题。

聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)是由两种单体：乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)无规共聚而成，是具有良好的生物相容性、热塑性、成囊和成膜性能的功能高分子材料。它还是生物可降解的材料，体内发生降解最终分解成CO₂和H₂O，所以对人体没有毒害作用。PLGA在美国通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典，其在生物医学领域有着广泛的用途：目前已被制作成可降解缝合线、药物缓释载体和组织工程支架材料等。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，目的在于提供一种载紫杉醇聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)微球的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

一种载紫杉醇聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)微球的制备方法，包括如下步骤：

(1)将PLGA共聚物用超声震荡法充分溶于有机溶剂中，然后加入紫杉醇药物，在冰水浴的条件下用探头超声，使聚合物和紫杉醇药物溶解均匀，所得混合溶液作为有机相；

(2)将步骤(2)所得有机相逐滴加入到新鲜配制的聚乙烯醇水溶液中，确保滴加速度均匀，此过程保持水相磁力搅拌，直至有机溶剂完全挥发，微球固化成型；

(3)离心分离固化的载药微球，用去离子水离心洗涤后，加入新鲜配制的甘露醇溶液、再经冷冻干燥后，得到分散均匀的载紫杉醇PLGA微球。

上述方案中，步骤(1)所述聚乳酸-羟基乙酸选自如下规格中的一种：LA/GA的重量比为50:50，平均相对分子质量Mn＝14457；LA/GA的重量比为为65:35，平均相对分子质量Mn＝15437；LA/GA的重量比为75:25，平均相对分子质量Mn＝13687；LA/GA的重量比为75:25，平均相对分子质量Mn＝17317；LA/GA的重量比为75:25，平均相对分子质量Mn＝21375；LA/GA的重量比为75:25，平均相对分子质量Mn＝24483。

上述方案中，步骤(1)所述PLGA共聚物在所述有机相中的浓度为50mg/ml。

上述方案中，步骤(1)所述紫杉醇在有机相中的浓度为3.75～6.25mg/ml。

上述方案中，步骤(1)所述探头超声的时间为40s，且每次超声8秒停顿4秒(这样做的目的是为了降低溶剂温度减少其在超声中的损失)。

上述方案中，步骤(1)所述有机溶剂为二氯甲烷(CH₂Cl₂)。

上述方案中，步骤(2)中所述有机相与乳化剂聚乙烯醇水溶液的体积比为1:25。

上述方案中，步骤(2)所述聚乙烯醇为PVA-89-05，醇解度的摩尔百分数为89％，平均聚合度n为500～600。

上述方案中，步骤(2)所述聚乙烯醇水溶液的质量浓度为2％，此浓度的PVA水溶液有利于形成形态圆整的微球，且能够降低微球的团聚。

上述方案中，步骤(2)所述搅拌速度为600～800rpm。

上述方案中，步骤(3)中所述离心分离的转速为4000rpm，所述甘露醇溶液的质量浓度为1％，甘露醇溶液在冷冻干燥过程中能够保持微球不产生粘连，从而得到分散均匀的微球。

上述方案中，步骤(3)所述冷冻干燥的时间72h。

本发明的有益效果：