[发明专利]用于图像引导手术的神经标记染料的局部施用

说明书

本发明涉及特异性结合髓磷脂碱性蛋白的局部试剂及其使用方法以及通过检测受试者中存在的该试剂确定受试者中的髓鞘形成的方法。还提供了用于检测髓磷脂碱性蛋白的包含该试剂或其衍生物的试剂盒。

联邦赞助的研究和开发

本发明在政府支持下进行，合同号为R01 EB011872，该合同通过美国生物医学成像和生物工程研究所(National Institute of Biomedical Imaging andBioengineering)由美国卫生研究院(National Institutes of Health)给予。政府对本发明具有一定的权利。

技术领域

本发明涉及手术期间的荧光引导的神经成像，特别是涉及髓磷脂碱性蛋白(MBP)神经成像造影剂的术中局部施用领域。还提供了用于该造影剂的局部给药以允许术中神经识别的药物制剂。

背景技术

意外的神经损伤是与许多救命手术过程相关的发病率的主要原因。由这些损伤引起的并发症取决于神经损伤的严重性和位置，并且常常导致对患者的生活质量产生负面影响的症状，例如功能和/或感觉丧失、肌肉萎缩、麻痹和慢性神经病变。需要在腹部和骨盆中进行根治性切除的癌症手术是特别重要的，因为许多小神经涉及感觉、运动和自主功能。在结肠直肠和妇科手术中，控制膀胱和肠的自主神经的保存在实现癌症控制之后是最重要的。在泌尿外科领域，根治性前列腺切除术后的结果研究表明，由于神经损伤，手术后甚至5年泌尿和性功能障碍也是常见的。神经血管束中的这些神经在手术期间通常难以可见，即使在放大下，原因是它们的复杂性、大小以及个体之间的解剖学变化。神经损伤的原因是多样的，但通常由于区分神经纤维与周围组织的能力有限；它们可能被误认为血管，或者它们可能与目标恶性肿瘤一起切除，原因是它们的接近性。当前的神经保留(nerve-sparing)技术主要依赖于解剖学上标志性识别，这高度取决于外科医生的经验。

在使用全身注射的造影剂的临床前研究中(引用我们的专利和出版物)，已经使用荧光图像引导手术成功地证明了术中神经识别。在动物中静脉内(IV)注射之后，需要足够的时间让造影剂分布到全身中、靶向特定蛋白质并从非靶区域清除。由于首次使用荧光引导手术，几乎没有在人类中测试靶向光学试剂。由于对在人体中测试全身施用的造影剂的法规监督，存在对临床转化的障碍。局部施用具有降低临床开发程序的成本的潜力，使得向人类研究的过渡更可行。

与造影剂的全身递送相比，局部施用具有许多潜在的优点。它可能潜在地限制全身吸收的可能性和毒性，从而增强造影剂的安全性质。它可以在最需要术中可见的手术部位处产生高且持续剂量的造影剂，同时限制其他地方的浓度。它还将允许外科医生控制局部施用的时间选择，使得它们可以在需要时将其施用在手术部位。

因此，仍然需要能够标记神经的局部试剂。

发明内容

本文提供了能够结合髓磷脂碱性蛋白的局部试剂。

在一个实施方案中，提供了包含式I化合物或其盐的药物试剂，其中式I为：

R¹是烷基，R²是给电子基团，且R³是吸电子基团。所述药物试剂还包含水性药物载体，其包括至少两种选自PEG-300、丙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、Carbapol和Laurocapram的溶剂。

还提供了通过使手术部位与药物试剂接触来局部施用药物试剂在开放或微创手术领域中使髓磷脂碱性蛋白质成像的方法。所述试剂包含式I化合物或其盐，其中式I为：

其中R¹是烷基，R²是给电子基团且R³是吸电子基团，并且还包含水性药物载体。所述方法还包括以下步骤，在施用之后，通过施用精调到试剂的光谱激发特性的光源来检测试剂，以及通过精调到试剂的光谱发射特性的光学过滤器来观察受试者。