[发明专利]含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法

权利要求书

1.含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，其组分包括推进剂、长效β2受体激动剂颗粒和长效毒蕈碱拮抗剂颗粒；

所述的LABA颗粒，其几何粒径按体积计，90％的颗粒的粒径小于10μm，50％的颗粒的粒径小于4μm或者更小；

所述的LAMA的颗粒，空气动力学质量中位径(MMAD)为500nm～10μm；

所述的LAMA颗粒为LAMA、氯化钙和表面活性剂共同组成的颗粒；

或者：

所述的LAMA颗粒为LAMA和赋形剂共同组成的颗粒。

2.根据权利要求1所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，所述的LABA颗粒以晶体状和/或无定形形式存在；

所述的LAMA颗粒为各个组分的重量份数为：

LAMA10份

氯化钙0.65～13份

表面活性剂9.35～187份

所述的表面活性剂为长链饱和磷脂，如二硬酯酰磷脂酰胆碱DSPC、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC；

或者：

所述的赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA、二硬酯酰磷脂酰胆碱DSPC、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、乳糖或海藻糖，各个组分的重量份数为：

LAMA 10份

赋形剂 20～200份。

3.根据权利要求2所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，所述的LAMA的颗粒的制备方法如下：

将氟碳油、水和表面活性剂混合乳化，获得水乳液，然后高压均化，，加入LAMA，喷雾干燥，得到LAMA颗粒；

氟碳油的重量用量为LAMA的10～200倍；

水的重量用量为LAMA重量的20～400倍；

所述的氟碳油选自全氟溴辛烷(PFOB)或全氟萘烷；

或者：将LAMA与赋形剂混合，溶解于溶剂如乙醇、水中，然后喷雾干燥，即可获得LAMA颗粒。

4.根据权利要求1、2或3所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，各个组分的重量份数配比为：

推进剂100份

LABA颗粒0.001～0.264份

LAMA颗粒0.001～2.646份

LABA颗粒与LAMA颗粒的重量比为：LABA颗粒:LAMA颗粒＝1:0.5～200。

5.根据权利要求1、2或3所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，各个组分的重量份数配比为：

推进剂100份

LABA颗粒0.007～0.05

LAMA颗粒0.1～0.4份

LABA颗粒:LAMA颗粒＝1:3～50。

6.根据权利要求4所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，还包括反溶剂、增溶剂、助溶剂或助悬剂中的一种以上。

7.根据权利要求5所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，还包括反溶剂、增溶剂、助溶剂或助悬剂中的一种以上。

8.根据权利要求4所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，所述的推进剂选自1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)(HFA-134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(CF3CHFCF3)(HFA-227)中的一种或其组合；

所述的LABA选自茚达特罗、维兰特罗、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗及其盐、酯、异构体或溶剂化物；

所述的LAMA选自格隆溴铵、噻托溴铵、芜地溴铵及其盐、酯、异构体或溶剂化物。

9.根据权利要求5所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂，其特征在于，所述的推进剂选自1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)(HFA-134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(CF3CHFCF3)(HFA-227)中的一种或其组合；

所述的LABA选自茚达特罗、维兰特罗、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗及其盐、酯、异构体或溶剂化物；

所述的LAMA选自格隆溴铵、噻托溴铵、芜地溴铵及其盐、酯、异构体或溶剂化物。

10.根据权利要求1～9任一项所述的含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将LABA颗粒、LAMA颗粒置于耐压罐中，低温或高压下加入推进剂和溶剂、增溶剂、助溶剂或助悬剂等中的一种以上，搅拌混合均匀，分装至气雾剂铝罐中即得。