[发明专利]一种2‑甲基‑2’‑苯基丙酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医疗领域，尤其涉及一种2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法。

背景技术

下式4的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物被广泛应用于制药领域。

[式4]

其中，R₂氢或-CH₂CH₂OR₃；R₃为C₁-C₆支链或者直链烷基。

2-甲基-2’苯基丙酸衍生物独有的具有H₁抗组胺活性，具有速效、长效和强效的特点；因而，无需与其他药物受体作用，即使大剂量也会显示高的选择性，具有抗组胺性质但没有镇静或心血管作用。同时具有抗组胺和抗炎双重作用，可抑制组胺和IL-4从肥大细胞和外周粒细胞中释放；安全性好，无肝脏首过效应、中枢镇静作用和心脏毒性，符合ARIA国际诊治指南对首选H1受体拮抗剂的要求。因此，2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物可以用于过敏性疾病患者，尤其是同时服用其他药物的患者。

该类2-甲基-2’苯基丙酸衍生物常用式3化合物与式2化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应构建关键中间体的合成策略，目前绝大部分文献及专利都是采用这种方法，比如西班牙化工品与医药产品生产股份公司申请的专利CN1105716C、柳韩洋行申请的专利CN 101952273B及北京科莱博医药有限公司申请的专利CN104177331B公开了式4的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法。

[式2]

[式3]

其中，A为氧或氮；当A为氧时，R1为氢，C₁-C₆支链或者直链烷基；当A为氮时，R1与A共同形成由直链或支链的C₁-C₆烷基取代或未取代的5至7元环；

X为氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、或甲磺酰氧基离去基团；

R₂是氢或-CH₂CH₂OR₃；

R₃为C₁-C₆支链或者直链烷基。

然而由于式2化合物离去基团带有活泼β-H的化学结构的特性，在亲核取代反应过程中，不可避免的容易发生消除反应；特别是在有机溶剂的反应液中，高浓度的式2化合物导致竞争反应中更容易发生消除反应，目前公开的方法无法很好的解决两者的选择性问题，为了式3化合物反应完全，提高收率，只能加入过量的价格昂贵的式2化合物，但是这不仅增加了成本，也带来了纯化问题。

同时，有机溶剂特别是一些极性非质子性溶剂的使用，价格昂贵，后处理工艺繁琐，回收困难，不仅使整个工艺过程要求操作繁琐和能耗巨大，大量的有机溶剂的处理也增加了原料成本及环境压力，因此，这些方法不适合用来工业规模制备式4的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物。

因此，提高式4的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的产率和纯度，使用环境友好的溶剂，降低成本，并且使它们的制备方法更适合工业化生产是迫切需求。

发明内容

本发明提供一种水作溶剂制备2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的方法。

本发明提供了一种水作溶剂制备下式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的方法，包括式2的化合物与下式3的化合物反应的步骤：

[式2]

[式3]

[式1]

其中，A为氧或氮；当A为氧时，R₁为氢，C₁-C₆支链或者直链烷基；当A为氮时，R₁与A共同形成由直链或支链的C₁-C₆烷基取代或未取代的5至7元环；

X为氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、或甲磺酰氧基离去基团；

R₂是氢或-CH₂CH₂OR₃；

R₃为C₁-C₆支链或者直链烷基；

其特征在于，所述反应以水为溶剂。

可选的，所述反应的反应温度为20～100℃。