[发明专利]一种降血脂药物环丙贝特的合成方法

说明书

本发明提供了一种降血脂药物环丙贝特的合成方法，包括，对羟基苯甲醛与丙二酸在混合溶剂中经碱催化生成对羟基苯乙烯；对羟基苯乙烯与丙酮、氯仿、碱经相转移催化剂催化生成中间体2‑甲基‑2‑(4‑乙烯基苯氧基)丙酸；2‑甲基‑2‑(4‑乙烯基苯氧基)丙酸与TiClsubgt;4/subgt;、Mg、CClsubgt;4/subgt;作用，生成环丙贝特。本发明反应路线短，原料廉价易得，反应条件温和，减少了能耗，降低了生产成本；后处理步骤简单，减少了三废的排放，绿色安全；相比于前人发表的路线，本路线的反应选择性与转化率均更高，减少了原料的浪费，有较强的经济性。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种降血脂药物环丙贝特的合成方法。

背景技术

贝特类药物又称苯氧芳酸类药物，是指包括吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特等在内的一类调脂药物。这类药物口服吸收快而完全，服药后1～2h内即可检测到血浆中药物浓度,与血浆蛋白结合率高。贝特类药物的半衰期从数小时至24h不等。环丙贝特有降血脂作用，通过改善胆固醇的分布,可减少CH和LDL在血管壁的沉积。

专利CN201310237441.9以对羟基苯乙烯为起始物料，经由Bargllini反应一步构建羧基端，再经烯烃的卡宾插入反应构建三元环。缺点：原料对羟基苯乙烯不易经商业途径获得且性质不稳定，常作为中间体；另外两步反应都需引入过量强碱，反应条件不够温和。

专利CN201310590127.9报道了一种合成环丙贝特的路线。苯乙烯先在强碱条件下经由二氯卡宾插入反应构建三元环，再经Friedel-Crafts酰基化反应、Baeyer-Villiger氧化-醇解在对位引入羟基，最后再经烃化、水解得环丙贝特。缺点：虽反应原料简单，条件相对温和，但反应路线冗长，降低了收率，且原料苯乙烯性质不够稳定(易自聚)，限制其应用。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

鉴于上述和/或现有环丙贝特制备方法中存在的问题，提出了本发明。

因此，本发明目的是改变环丙贝特的合成路线，提供一种原子经济更高的降血脂药物环丙贝特的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种降血脂药物环丙贝特的合成方法，包括，对羟基苯甲醛与丙二酸在混合溶剂中经碱催化生成对羟基苯乙烯；对羟基苯乙烯与丙酮、氯仿、碱经相转移催化剂催化生成中间体2-甲基-2-(4-乙烯基苯氧基)丙酸；2-甲基-2-(4-乙烯基苯氧基)丙酸与TiCl₄、Mg、CCl₄作用，生成环丙贝特。

作为本发明所述降血脂药物环丙贝特的合成方法的一种优选方案，其中：所述对羟基苯甲醛，其与丙二酸的摩尔比为1:1～4。

作为本发明所述降血脂药物环丙贝特的合成方法的一种优选方案，其中：所述混合溶剂包括DMF和/或甲苯。

作为本发明所述降血脂药物环丙贝特的合成方法的一种优选方案，其中：所述在混合溶剂中经碱催化生成对羟基苯乙烯，包括，碱催化反应先在甲苯中进行，反应1～2小时后冷却，将油状产物分出，再加入DMF继续升温反应。

作为本发明所述降血脂药物环丙贝特的合成方法的一种优选方案，其中：所述对羟基苯乙烯与丙酮、氯仿、碱，其中，碱包括KOH、NaOH、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种，其与对羟基苯乙烯摩尔比为4～6:1。

作为本发明所述降血脂药物环丙贝特的合成方法的一种优选方案，其中：所述对羟基苯乙烯与丙酮的摩尔比为1:1～5，所述对羟基苯乙烯与氯仿的摩尔比为1:1～5。