[发明专利]一类硝酸酯NO供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及灯盏乙素的糖羧基位点进行修饰的衍生物。具体涉及这些在糖羧基位点硝酸酯类NO供体取代的灯盏乙素衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

目前抗肿瘤药物的研发正面临着严峻的挑战，市面上的许多抗肿瘤药物在展现出较好活性的同时，副作用也越来越多，严重影响疾病的治疗效果。因此，寻找开发高效低毒的抗肿瘤药物变得尤为重要。天然产物是药物发现的重要来源，在已上市的药物中，很多成功的药物都直接或间接来源于天然产物。在自然界中，寻找并获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物变得至关重要。

灯盏乙素(scutellarin)是从菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草中提取分离得到的一种黄酮类有效成分，为一种淡黄色粉末。现代的药理学研究表明，灯盏乙素具有广泛的药理活性，包括扩张血管、增加血流量、抗凝血、抑制血小板聚集、抑制肿瘤细胞增殖和神经细胞保护等活性。近年来，关于灯盏乙素在抗肿瘤方面的研究越来越深入，相关研究表明灯盏乙素对多种肿瘤细胞株都有很好的抑制作用。包括乳腺癌细胞、人白血病细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、人舌癌细胞等。其作用机制可能是通过抑制信号传导与转录激活因子(STAT3)，蛋白酶体以及激活caspase-3通路等诱导肿瘤细胞凋亡。灯盏乙素做为一种常见的黄酮类化合物，来源广泛且在许多日常食用的植物当中均有存在，这为研发高效低毒的抗肿瘤药物奠定了良好的基础。

一氧化氮作为生物信使或效应分子在体内发挥重要的生理作用，且其体内水平异常与多种疾病的发生和发展密切相关。在抗肿瘤方面，大量的研究表明，高浓度的NO产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移。NO供体型抗肿瘤药物一般是指NO供体通过连接基团与现有的抗肿瘤药物(或活性基团)结合而成的前体药物，在体内可以通过酶解作用，释放NO和原药。

本发明以灯盏乙素为先导化合物，利用拼合原理，选择能够产生NO的硝酸酯作为NO供体，将其通过连接基团连接到其分子结构的糖羧基上，设计并合成了通式为I的NO供体型灯盏乙素衍生物。

发明内容

发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的硝酸酯类NO供体型灯盏乙素衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式I为所示硝酸酯NO供体型灯盏乙素衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，R为取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的苄基；所述的取代基为：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基；n为2-8的整数。

进一步地，R为C₁-C₆烷基、取代或未取代的苄基；所述的取代基为C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基；n为2-6的整数。

优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或苄基；n为2-4的整数。

更优选地，R为甲基或苄基；n为2或3。

本发明优选如下化合物：

本发明通式I的衍生物可用下列方法制备得到：

灯盏乙素(1)在K₂CO₃/DMF条件下与卤代烃反应，得到中间体(2,3)，中间体2,3在KOH/MeOH的条件下水解得到目标化合物(4,5)。

将溴代醇(6,7)在浓硫酸和发烟硝酸反应的条件下得目标化合物溴代硝酸酯(8,9)。

化合物4,5的糖羧基位置与不同的溴代硝酸酯类NO供体化合物8,9在DBU催化的条件下反应缩合得目标化合物10a,10b，11a,11b。

具体实施方式

实施例1