[发明专利]布雷菲德菌素A的4-位呋咱NO供体型衍生物的制备方法及用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，涉及布雷菲德菌素A的4‑位进行修饰的衍生物。具体涉及一类具有抗肿瘤活性4‑位呋咱NO供体取代布雷菲德菌素A衍生物和其在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的布雷菲德菌素A衍生物如通式I或II所示，其中，m、n分别为1‑8的整数。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，涉及布雷菲德菌素A的4位修饰衍生物。具体涉及4-位呋咱类NO供体取代的布雷菲德菌素A衍生物的制备方法及在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

布雷菲德菌素A(brefeldin A)是大环内酯抗生素，具有广泛的生物学活性，包括抗真菌、抗病毒和抗肿瘤等。美国国家肿瘤研究院(NCI)的检测数据显示，brefeldin A对60种肿瘤细胞系的平均GI₅₀为40nM，其作用机制与高尔基体的分解有密切联系。高尔基体可逆的分解导致蛋白质转运的中断，进而导致高尔基体蛋白质重新分布进入内质网。

本发明以brefeldin A为先导化合物，选择呋咱氮氧化物作为NO供体，通过连接基团连接到brefeldin A的4位上，设计并合成了通式为Ⅰ和Ⅱ的NO供体型brefeldin A衍生物。

发明内容

发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的NO供体型brefeldin A衍生物，并进一步提供一种包含该衍生物的用于治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式Ⅰ或Ⅱ所示呋咱NO供体型布雷菲德菌素A衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，m、n分别为1-8的整数。

优选地，m、n分别为1-4的整数。

更优选地，m、n分别为2或3。

本发明优选如下化合物：

本发明通式Ⅰ或Ⅱ的衍生物可用下列方法制备得到：

将苯硫酚(2)与氯乙酸在碱性条件下反应得苯硫乙酸(3)，然后经30％H₂O₂氧化生成苯磺酰乙酸(4)。化合物4在发烟HNO₃存在下加热环合成3,4-二苯磺酰基呋咱氮氧化物(5)。化合物5的4-位苯磺酰基被乙二醇或丙二醇取代生成单苯磺酰基呋咱氮氧化物类NO供体化合物6a、6b，化合物6a或6b再与丁二酸酐、戊二酸酐或邻苯二甲酸酐经DMAP，三乙胺催化反应得到NO供体7a-f。将布雷菲德菌素A的4,7-位羟基用TBS保护得化合物8，化合物8用TBAF脱去4-位TBS保护基得中间体9，中间体9与呋咱NO供体7a-f在EDCI/DMAP条件下缩合得化合物10a-f，化合物10a-f用TBAF脱去7-位TBS保护基得目标化合物11a-f，柱层析石油醚：乙酸乙酯(v/v)为1:1至10:1得到单体化合物。

实验设备与试剂

仪器 超净工作台(苏净集团安泰公司)

恒温培养箱(Thermo electron Corporation)

酶标仪(BIO-RAD公司)

倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)

试剂 细胞培养基RPMI-1640、F12、MEM、DMEM(高

糖)(GIBCO公司)

胎牛血清(杭州四季清有限公司)

四甲基偶氮唑蓝(MTT)(Sigma公司产品)