[发明专利]一种可注射水凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及多糖类高分子材料技术领域，尤其涉及一种可注射水凝胶及其制备方法。

背景技术

水凝胶材料是一种以物理或化学方式交联形成的三维网状结构，亲水残基与水分子结合，将水分子连接在网状内部，而疏水残基遇水膨胀的交联聚合物，其具有含水量高、保水能力强、柔软、拥有一定的粘弹性和形状、生物相容性良好等优点。水凝胶材料具有独特的性能，是一类新型功能材料，已经成为生物医用高分子材料领域的研究热点。

可注射水凝胶是以溶液状态存在，可以与药物混合；当通过注射的方法以溶液的状态植入体内后，能够迅速发生溶胶-凝胶相转变而原位成胶；同时，药物被包埋于水凝胶内部，然后通过扩散或者水凝胶自身降解缓慢释放，从而达到长效缓释的目的；并且，还具有使用方便，手术创伤微小，能够填充任何形状缺损部位的优势。因而，可注射水凝胶作为抗肿瘤药物载体已经在抗肿瘤领域引起众多研究者极大的兴趣与关注。另外，近年来，可注射水凝胶在伤口敷料和填料、烧伤感染、假体移植和组织工程等领域得到了广泛的研究和应用。

生物相容性水凝胶材料的研究已经引起众多研究者极大的兴趣与关注，也是其应用于实际的关键。其中，生物相容性水凝胶担载蛋白类药物(ChemicalSociety Reviews,2012,41,4860-4883)能够直接注射到病变部位，实现药物的持续释放，延长药物的半衰期，有效减轻病人的痛苦，但是面临制备过程繁琐的问题。随着科研的不断深入，研究人员又制备出了嵌段聚合物基水凝胶(Journal of Controlled Release,2002,85,51-59)，这类水凝胶具有温度敏感型，细胞相容性良好，但是，这种嵌段聚合物往往不易生物降解，很难被机体吸收利用或最终排出体外。目前，尽管一些基于合成聚合物的水凝胶也不断的被研制出来，但是很多此类凝胶的生物相容性并不理想，具有引发免疫反应或炎症的潜在风险，并且其制备过程复杂，在一定程度上限制了该类水凝胶的进一步应用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种可注射水凝胶及其制备方法，本发明提供的可注射水凝胶自身具有较高的可调空间，且具有良好的生物相容性和生物降解性。

本发明提供了一种可注射水凝胶，由精氨酸修饰的壳聚糖和交联剂在溶剂中进行自交联反应得到；

所述精氨酸修饰的壳聚糖，具有式(I)所示结构：

其中，n为聚合度，10≤n≤3200；

所述精氨酸修饰的壳聚糖中精氨酸的取代度为0.1％～80％；

所述交联剂为氧化葡聚糖。

优选的，所述精氨酸修饰的壳聚糖的制备方法包括以下步骤：

a)将壳聚糖、精氨酸衍生物和活化剂混合，进行酰胺化反应，得到式(II)所示化合物；

所述精氨酸衍生物具有式(III)所示结构：

b)将式(II)所示化合物进行脱保护反应，得到精氨酸修饰的壳聚糖。

优选的，步骤a)中所述活化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺中的一种或多种。

优选的，步骤a)中所述壳聚糖、精氨酸衍生物和活化剂的质量比为1：(0.1～3.2)：(0.15～4.8)。

优选的，步骤a)中所述将壳聚糖、精氨酸衍生物和活化剂混合的过程具体为：

a1)将壳聚糖与酸溶液混合，得到第一混合溶液；

a2)将精氨酸衍生物、活化剂与有机溶剂混合，得到第二混合溶液；

a3)将第二混合溶液加入第一混合溶液中，得到壳聚糖、精氨酸衍生物和活化剂的混合溶液；

步骤a1)和a2)没有顺序限制。

优选的，步骤a)中所述酰胺化反应的温度为20℃～40℃，时间为24h～72h。

优选的，步骤b)中脱保护反应的温度为20℃～45℃，时间为2h～8h。

优选的，所述精氨酸修饰的壳聚糖和交联剂的质量比为1：(0.1～20)。

优选的，所述溶剂为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。

本发明还提供了一种可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

将精氨酸修饰的壳聚糖和交联剂在溶剂中进行自交联反应，得到可注射水凝胶；

所述精氨酸修饰的壳聚糖，具有式(I)所示结构：

其中，n为聚合度，10≤n≤3200；