[发明专利]JAK激酶抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种具有下述通式(I)的化合物。本发明还公开了包含该化合物的JAK激酶抑制剂及该化合物在制备治疗JAK相关性疾病的药物中的应用。本发明的JAK激酶抑制剂，能够抑制参与多种信号传导的JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶的生物活性，能有效地临床治疗各种炎症性疾病以及由JAK介导信号转导驱动的各种疾病，应用前景非常广阔。。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种JAK激酶抑制剂及其应用。

背景技术

JAK(Janus Kinase)家族是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，其结构不含SH2、SH3，C段具有两个相连的激酶区。JAK的底物为信号传导和转录激活因子(STAT)，JAK家族在细胞因子信息从膜受体到STAT传导因子传导上有着重要功能。JAK/STAT信号通路可以将应激活化的细胞外化学信号传导为细胞反应，如免疫、炎症和凋亡等。细胞表面受体激活JAK蛋白，自磷酸化后，再将受体磷酸化。STAT也发生磷酸化并在JAK的作用下活化。活化的STAT经同源或异源二聚化成为功能性转录因子，并易位至细胞核，启动靶基因转录。JAK/STAT信号失调常见于动脉粥样硬化、免疫缺陷和癌症等疾病中。

4种JAK家族成员(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)分别识别不同的受体和不同的STAT蛋白，并发挥各自的调控作用。

JAK1调节γc和gp130家族细胞因子的信息传导，它还调节II类细胞因子受体信息传导，也有证据显示JAK1还通过TNFR-1受体来调控TNFa的信号传输。

JAK2是4种JAK家族成员中最具明确特异性的成员，它和JAK1、JAK3一样，由γc家族细胞因子激活，也可被βc激活。JAK2抑制能显著影响一些重要的生物功能如由GM-CSF、红细胞生成素调节的功能。

JAK3是更加有选择性表达的JAK家族成员，主要由造血细胞表达，它仅仅由IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15,IL-21活化，因此，JAK3抑制代表一种新的免疫抑制剂的靶标。

TYK2是JAK家族的第四个成员，调控针对细胞因子IFNa、IL-12和IL-23的响应，但不调控IL-6或IL-10。它是牛皮鲜和炎症性肠病的靶标。

JAK是多种药物临床研究的目标靶点，例如类风湿性关节炎(RA)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)，以及其它炎症等。因此，生物医疗技术领域急需JAK激酶抑制剂，尤其是小分子化合物的抑制剂。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种JAK激酶抑制剂，该激酶抑制剂能够抑制参与多种信号传导的JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶的活性，能有效地临床治疗各种炎症性疾病以及由JAK介导信号转导驱动的各种疾病。

为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现:

在本发明的一个方面，提供了一种具有通式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中，

K选自下述基团：

M为空、或选自NR₉、NCOR₁₀、F、Y选自氮或碳原子，F或为空；E、G选自碳、氮、氧、硫原子，E和G之间可形成单键或双键；X为氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基中的一种或多种；R9、R10为氢、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种；