[发明专利]含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物及用途

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物，最佳的实施方案为包含有效量的YM155和STF‑083010。本发明所述药物能有效地改善YM155的毒副作用问题，同时YM155和STF‑083010的联用在治疗肺癌、肝癌和食管癌上可使药效产生协同增效的作用，明显优于单药使用，这一点在本发明抗肿瘤作用和试验结果中得到证实，特别地，当YM155和STF‑083010的摩尔浓度比0.05∶60时，这种协同作用非常好，并且药物对正常细胞的毒副作用最小。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物及用途。

背景技术

癌症是仅次于心血管疾病的高死亡率疾病，全球癌症患者和死亡病例都在不断地增加。新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居世界第一位。尤其是在肝癌、食管癌、胃癌和肺癌等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。这些癌症的治疗虽然以手术为主，但由于早期患者一般无明显症状，在首次被确诊的癌症患者中，很多已为中晚期，失去了手术切除的机会，故非手术治疗(如化疗)在肿瘤的综合治疗中有着十分重要的地位。

目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多药物普遍存在毒性大，病人不耐受等缺点。因此，如何进一步提高化疗药物的疗效同时保持较低的毒性是目前临床试验亟待研究解决的问题。

Survivin是新发现的凋亡抑基因家族成员，具有抑制凋亡和调节细胞分裂的双重功能。它除了表达于胚胎组织、少量表达于能自我更新的正常组织之外，在大多数恶性肿瘤组织中高表达。因此Survivin与肿瘤的关系密切。由于结构和功能的特异性，Survivin作为一种潜在的肿瘤分子靶向治疗的理想靶点受到越来越广泛的关注。YM155，4,9-二氢-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(2-吡嗪甲基)-1H-萘并[2,3-D]咪唑溴化物，分子式为C₂₀H₁₉BrN₄O₃，分子量443.30，由Astellas制药公司合成，水溶性，体内外均可有效抑制凋亡抑制蛋白家族。其对癌细胞具有优秀的杀伤力，但服用后对人体的毒副作用大。

STF-083010，CAS号为307543-71-1，分子式为C₁₅H₁₁NO₃S₂，分子量为317.38，是一种特异性IRE1核酸内切酶抑制剂。在细胞系中，STF-083010具有剂量和时间依赖性的细胞抑制能力和细胞毒性，STF-083010可抑制XBP1剪接，抑制IRE1α的核酸内切酶活性，但不影响IRE1α的激酶活性。其对正常细胞毒性较小，但对肿瘤细胞的抑制率较低。

目前，YM155和STF-083010的联合还未见报道。

发明内容

为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物及用途，YM155和STF-083010组合用药后使药效产生了协同增效的作用，同时降低了整体药物对人体的毒副作用。

本发明提供了含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物，包含有效量的Survivin抑制剂、有效量的IRE1抑制剂以及药物上可接受的载体。

进一步地，所述的Survivin抑制剂为YM155。

进一步地，所述的IRE1抑制剂选自STF-083010、APY29和4μ8C中的一种。

进一步地，所述的IRE1抑制剂为STF-083010。

作为本发明最佳的实施方案。所述的Survivin抑制剂为YM155，所述的IRE1抑制剂为STF-083010。