[发明专利]一种四肽环氧丙烷衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种四肽环氧丙烷衍生物或其药物可接受盐及其制备方法和用途，所述四肽环氧丙烷衍生物或其药物可接受盐结构如式I所示：本发明化合物可以选择性抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性，还预期具有抗炎特性和细胞增殖抑制作用。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一类新型四肽环氧丙烷衍生物及其在药效学上的应用。

背景技术

目前，恶性肿瘤仍然是威胁人们生命的主要疾病之一。癌症的治疗目前虽然已经取得了很大的进步，但还未能从根本上治疗癌症。目前上市的抗癌药物虽然具有一定的疗效，但它们大多是细胞毒药物，具有严重的毒副作用。因此，如何从有效的肿瘤靶点出发来研究靶向性的新型抗癌药物成为医药工作者的当务之急。

泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-Proteasome Pathway，简称UPP)能够调控参与细胞周期控制的蛋白质的水平，这一途径与癌症、心脑血管疾病及神经系统退行性疾病的发病等都有重要的关系。使用一些有效的抑制剂来抑制这一途径过度降解重要的蛋白质将会为上述疾病的治疗提供新的思路。

卡非佐米(carfilzomib)用于治疗之前接受至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂治疗)的多发性骨髓瘤(MM)，是新一代的高度选择性不可逆蛋白酶体阻断剂，于2012年7月20日由美国食品与药物管理局(FDA)批准上市。多个临床研究证实卡非佐米单药或与其他药物联合治疗均具有较强的抗MM作用，毒性小，尤其外周神经病变发生率较低，耐受性好，安全性高。

发明内容

发明目的：针对上述技术问题，本发明目的提供一种结构新颖的且具有抑制蛋白酶体功能的环氧酮类化合物。它们作为20S蛋白酶体抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞凋亡，从而可用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤的治疗和预防。

本发明的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供一种上述化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。

技术方案：本发明公开了一种四肽环氧丙烷衍生物或其药物可接受盐，其结构如式I所示，

其中：

R₁为取代或非取代的C_1～10的烷基、C_3～6的环烷基、杂环烷基、芳基或者杂环芳基；

R₂为取代或非取代的C_1～10的烷基、C_3～6的环烷基、杂环烷基、芳基或者杂环芳基；

R₃为取代或非取代的C_1～10的烷基、C_3～6的环烷基、杂环烷基、芳基或者杂环芳基；

R₄为取代或非取代的C_1～10的烷基、C_3～6的环烷基、杂环烷基、芳基或者杂环芳基；

Z选自以下片段：

P为氢，或者为取代或非取代的C_1～10的烷基、C_1～10的烷氧基、苯基、萘基、四氢萘基、杂环烷基或杂环芳基。

优选，所述R₁、R₂、R₃和R₄为取代基团时，其中取代基为C_1～4的烷基、C_1～4的烷氧基、氰基、羟基、巯基、氨基、取代氨基或卤素；P为取代基团时，其中取代基为C_1～4的烷基、C_1～4的烷氧基、卤素或C_1～4的卤代烷基。