[发明专利]玛咖素A衍生物的合成制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于天然产物有机合成和结构修饰技术领域，具体涉及一种玛咖素A衍生物 (I和II) 的合成制备方法和应用。

背景技术

玛咖 (Lepidium meyenii Walp)，为十字花科独行菜属1~2年生草本植物，原产海拔3500~4500 m 的南美安第斯山区，为当地常用的药用植物以及食用材料，素有“秘鲁人参”的美誉；我国于1990年初引种，其中云南丽江香格里拉地区为主要种植地区，种植规模不断扩大，针对该植物的化学成分和生物活性研究发现，该植物中含有一种具有新颖的六氢咪唑[1,5-c]噻唑类生物碱(+)-玛咖素A，且该化合物表现了一定的细胞毒活性，提示该成分可能是玛咖作为药食两用植物的主要活性成分之一；为了进一步挖掘该分子的化学和生物空间，本专利对(+)-玛咖素A及其衍生物进行了有机合成研究，首次完成了(+)-玛咖素A的全合成及其结构修饰研究。

本发明通过醛与氨（巯）基的缩合反应和Edman降解反应而得到各种不同侧链取代的玛咖素A的合成类衍生物 (I和II)，并发现部分化合物表现了较好的细胞毒作用；由于本发明的先导化合物玛咖素A来源于安全健康的药食两用植物，其活性衍生物可作为抗癌药物的先导性化合物，具有一定的研究价值和应用前景。

发明内容

本发明的第一目的是阐述和提供一种玛咖素A的合成类衍生物 (I和II)；第二目的在于提供所述的玛咖素A的合成类衍生物 (I和II)的制备方法；第三目的在于提供所述的玛咖素A的合成类衍生物 (I和II)在制备抗癌药物中的应用。

本发明的第一目的是这样实现的，所述的玛咖素A的合成类衍生物 (I和II)，英文名为meyeniin A derivatives，该类化合物是以从药用植物玛咖中分离得到的新颖天然生物碱meyeniin A为模板，以前体半胱氨酸为起始原料，通过两步化学反应合成得到的一系列人工类似物，其基本结构特点是由一个六氢咪唑[1,5-c]噻唑母核和一个不同取代基的苄基取代基组成，其侧链取代基上不同取代基决定了这类化合物的多样性;部分化合物I-1~II-12的结构式为：

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本发明的第二目的是这样实现的，所述的玛咖素A衍生物的制备方法，其特点是：所述制备方法是以前体半胱氨酸为起始原料，通过醛与氨（巯）基的缩合反应生成噻唑中间体 (A)，进一步与各种异硫氰酸酯发生Edman降解反应 (B) 而得到各种不同侧链取代的玛咖素A的合成类衍生物 (I和II)。具体为：

（A）醛与氨（巯）基的缩合反应生成噻唑中间体 (A)：L或D型半胱氨酸 (0.12~12 g, 1.0~100.0 mmol) 溶解在4~400 mL 的1:1的甲醇水溶液中，充分搅拌溶解后，加入醋酸钾 (0.118~11.8 g, 1.2~120.0 mmol)，搅拌10分钟后，再加入甲醛 (0.066~6.6 g, 1.50~150.0 mmol)，用氮气保护，室温反应2~10小时。反应液用旋转蒸发仪减压浓缩至1/5溶剂，减压抽滤后用5~500 mL 甲醇洗涤3次，真空干燥箱中干燥1~12小时，得白色不容物 (0.135~13.5 g, 70~95%)，一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体A。

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（B）Edman降解反应 (B) 制备不同侧链取代的玛咖素A的合成类衍生物 (I和II)：A步骤所得的中间体A (14.7~1470 mg, 0.1~10.0 mmol) 和不同的异硫氰酸酯 (0.12~12 mmol) 溶解在1~100 mL 吡啶中，用氮气保护，室温反应12小时，点板检测原料消失，用1M稀酸溶液调节PH小于3，用等体积有机溶剂萃取3~5次，合并滤液。旋转蒸发仪上浓缩样品，真空干燥箱中干燥1~12小时，各种纯化手段得到白色或者黄色油状物 (0.082~8.2 mmol)，一维和二维核磁共振鉴定化合物为不同侧链取代的玛咖素A的合成类衍生物 (I和II)。

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本发明的第三目的是这样实现的，所述的玛咖素A的合成类衍生物 (I和II)在制备抗肿瘤药物中的应用。其代表性化合物如下所示：

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