[发明专利]一种多西他赛聚合物纳米胶束注射剂、其制备方法及其在制备治疗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种多西他赛聚合物纳米胶束注射剂、制备方法及其在治疗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

多西他赛(Docetaxel)为第二代半合成紫杉醇衍生物,采用正丁醇基替代紫杉醇上的苯基，药物作用机制是促进微管蛋白聚合并抑制微管解聚作用，形成稳定无功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞有丝分裂，抑制肿瘤细胞生长。多西他赛对微管的亲和力是紫杉醇的2倍，所以药理作用和活性比紫杉醇强。多西他赛在体外细胞试验中表现出高于紫杉醇2-10倍的抗癌活性，对非小细胞性肺癌，卵巢癌，前列腺癌，晚期乳腺癌、肝癌和胃癌等均有治疗效果。

多西他赛和紫杉醇类似，属于水中难溶药物，水溶性差(约10～20μM)，目前市售的多西他赛注射剂采用增溶剂吐温-80，并用13％乙醇为稀释液。多西他赛毒副作用包括神经毒性、骨骼毒性和嗜中性白细胞减少等，同时制剂中的增溶剂会产生严重的体液缩留和过敏反应等。除了溶解度问题以外，多药耐药性也是另一个限制紫杉醇类药物临床使用的重要因素。所以目前相关的给药系统研究致力于提高多西他赛的溶解度，以新的无毒副作用的递送介质取代现在的吐温增溶剂，并试图克服多药耐药性以及增加多西他赛在肿瘤部位的分布和浓度，并减少多西他赛在正常组织的分布，降低毒性。

国内外研究人员已针对多西他赛的衍生物及新制剂做了很多研究，比如高分子偶联物(高分子如HPMA、Pluronic等)；脂质体纳米粒；和嵌段聚合物胶束等，以增加水溶性，虽然制剂方面取得很大进展，但目前能工业化生产和符合安全性评价的品种不多见。目前虽然脂质体紫杉醇制剂已经上市，但脂质体多西他赛产品正在临床阶段。另外白蛋白多西他赛制剂正处于临床研究中，然而白蛋白制剂的成本较高。嵌段聚合物胶束在、上市的报道。

相比之下纳米胶束制剂近二十年成为研究热点。它可提高药物的溶解度，控制药物释放，可通过EPR效应被动靶向到肿瘤部位，也可以在胶束表面进行修饰以达到主动靶向作用。目前的纳米胶束制剂主要是使用两亲性聚合物，载药量比较高，稳定性好。两亲性聚合物为嵌段共聚物，包括亲水嵌段和亲脂嵌段，形成的纳米胶束为壳核结构，亲水嵌段为表面的壳，可以分散于水和生理盐水中，亲脂嵌段则形成胶束的核，用于装载疏水性药物。目前最常用的亲水嵌段为聚乙二醇(PEG)，水溶性好，毒性低。然而25％的患者体内已经存在抗PEG抗体(由于洗发水等其他日化产品以及有些食品中含大量的PEG所致)，并且在多次给药后可能会产生抗PEG抗体，从而限制了PEG类聚合物胶束的临床应用。两性聚合物中亲脂嵌段多为FDA批准的药品和医用材料中广泛使用的聚合物(如聚乳酸-羟乙基酸PLGA，聚乳酸PLA等)。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种一种多西他赛聚合物纳米胶束注射剂。

本发明涉及的两亲性聚合物采用了聚(2-甲基-2-噁唑啉)或聚(2-乙基-2-噁唑啉)作为亲水嵌段以取代PEG，用PLA作为亲脂嵌段，将聚合物纳米胶束用作多西他赛的载体，为临床提供一种稳定的多西他赛聚合物纳米胶束注射剂，能大大增加多西他赛的水溶性和制剂的稳定性，延长多西他赛在血液中的循环时间，消除现有制剂中的增溶剂毒副作用，并通过EPR效应被动靶向到肿瘤部位，从而提高多西他赛的抗肿瘤疗效，并可以克服抗PEG抗体和多次给药后产生抗体等问题，意义重大。

本发明的技术方案如下：

一种多西他赛聚合物纳米胶束注射剂，所述制剂中包含多西他赛1重量份；纳米胶束聚合物10～100重量份。优选地，所述制剂中包含多西他赛1重量份；纳米胶束聚合物10重量份。

所述的纳米胶束聚合物为聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸，即PEOZ-PLA，或者聚(2-甲基-2-噁唑啉)-聚乳酸，即PMOZ-PLA。

所述聚(2-乙基-2-噁唑啉)PEOZ或者聚(2-甲基-2-噁唑啉)PMOZ的聚合度为20～60个单位,平均分子量在1700至5100Da。优选地，所述聚(2-乙基-2- 噁唑啉)PEOZ或者聚(2-甲基-2-噁唑啉)PMOZ的聚合度为50个单位,平均分子量在4400Da。

所述聚乳酸PLA的聚合度为30～115个单位，平均分子量在850至3300Da。优选地，所述聚乳酸PLA的聚合度为115个单位，平均分子量在3300Da。

所述多西他赛聚合物纳米胶束注射剂的平均粒径为20～200nm。优选地，所述多西他赛聚合物纳米胶束注射剂的平均粒径为30～100nm。最优选地，所述多西他赛聚合物纳米胶束注射剂的平均粒径为35nm。