[发明专利]S-(+)-2;3-二甲氧基-6-羟基菲并吲哚里西啶及其盐在制备抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明涉及化合物S‑(+)‑2，3‑二甲氧基‑6‑羟基菲并吲哚里西啶、其盐、及其药物活性代谢物或含有上述物质的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明涉及S-(+)-2，3-二甲氧基-6-羟基菲并吲哚里西啶、其盐、药物活性代谢物或含有上述物质的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类的生命健康，进入21世纪，恶性肿瘤仍然是极大威胁人类生命健康的疾病。世界卫生组织2008年公布的资料指出：2007年死于癌症的人数达到790万，约占总死亡人数的13％；导致死亡的主要癌症为：肺癌140万、胃癌86.6万、结肠癌67.7万、肝癌65.3万、乳腺癌54.8万；预计到2030年全世界将有1200万人死于癌症。在我国，每死亡5人，其中1人死于癌症，癌症已成为我国城市居民的头号死因和农村居民的第二大死亡原因。

目前国际上常用的抗肿瘤药物约有80种，公认疗效较好的约有60种，但大多数药物只能使病情缓解。况且，对于发病率和死亡率高的肺癌、乳腺癌等仍缺乏有效的抗肿瘤药物。此外，随着化学药物在肿瘤临床治疗的广泛应用，突出的耐药性问题也限制了疗效的发挥。因此，有必要开发新的抗肿瘤药物。

近年来，菲并吲哚里西啶及其衍生物因其具有抗肿瘤活性而成为一类新的研究热点，与此化合物相关的专利也日趋增多。W003070166公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹诺里西啶衍生物的制备方法及其在医药上的应用，CN200610129555.1公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹诺里西啶衍生物及其盐在农药上的应用，CN10134848.3公开了菲并吲哚里西啶衍生物的制备方法。

发明内容

本发明目的是提供S-(+)-2，3-二甲氧基-6-羟基菲并吲哚里西啶、其盐、药物活性代谢物或含有上述物质的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。S-(+)-2，3-二甲氧基-6-羟基菲并吲哚里西啶的化学结构式如式(I)：

S-(+)-2，3-二甲氧基-6-羟基菲并吲哚里西啶的盐的化学结构式如式(II)，其中HX代表无机酸和有机酸；HX代表无机酸时选自HCl、HBr和HI；HX代表有机酸时选自三氟乙酸、草酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、丁二酸、己二酸、樟脑磺酸、水杨酸、反式阿魏酸、咖啡酸、苹果酸、琥珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、葡萄糖酸和山梨酸。

本发明经过大量的实验，发现式(I)化合物其盐、及其药物活性代谢物或含有上述物质的药物组合物的抗肿瘤作用，其对多种肿瘤包括乳腺癌、肺腺癌、宫颈癌、神经母细胞瘤、卵巢癌和肾上腺嗜络细胞瘤都表现出较好的治疗效果，尤其在抗肺癌、乳腺癌的作用中效果更为突出，其中效果最好的是S-(+)-2，3-二甲氧基-6-羟基菲并吲哚里西啶的碘化氢盐。

本发明的式(I)化合物其盐、及其药物活性代谢物或含有上述物质的药物组合物对于抗肿瘤转移更是具有特别优秀的表现，特别是对于抗乳腺癌转移效果更好，其中效果最好的是S-(+)-2，3-二甲氧基-6-羟基菲并吲哚里西啶的碘酸盐。

附图说明：

图1显示本发明的化合物对人类肿瘤裸鼠移植瘤模型体重的影响，说明本发明的化合物对小鼠体重的影响在允许范围内；

图2显示本发明的化合物对人类肿瘤裸鼠移植瘤模型肿瘤体积的影响，说明本发明的化合物可以抑制肿瘤的生长；

图3显示本发明的化合物在人类肿瘤裸鼠移植瘤模型中相对肿瘤增殖率(T/C值)变化，说明本发明的化合物有效；

图4显示给药21天后，肿瘤解剖下来的照片，说明本发明的化合物对乳腺癌MCF-7的生长具有一定的抑制作用；