[发明专利]一种口服降尿酸药物的制备与应用

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种口服降尿酸药物的制备方法和应用。

背景技术

高尿酸血症和痛风已成为危害人类健康的常见病和多发病，男性多见于女性，并呈现一定的年龄相关性。高尿酸血症和痛风的机理目前清楚，主要是体内嘌呤代谢紊乱导致尿酸含量过高所致。作为难溶性物质的嘌呤类代谢终产物尿酸容易沉积在肾脏、末端关节和耳郭等部位从而产生肾损害和各种炎性反应，严重影响生活质量，甚至危及生命。为了防控痛风的发生，一般建议血清中的尿酸含量不应超过420μM(70μg/ml)。

尿酸由黄嘌呤氧化酶(也叫黄嘌呤脱氢酶)催化生成，可被尿酸酶(也叫尿酸氧化酶)降解。人以及其他灵长类体内的尿酸酶是假基因，不能表达尿酸酶，因此尿酸是人类嘌呤代谢的终产物。人体的尿酸来源可以大致分为两条：一是来自内源性嘌呤的尿酸，约占80％；另一条是来自外源性嘌呤的尿酸，约占20％。一般认为，内源性嘌呤来源的尿酸是尿酸的主要来源，而外源性嘌呤来源的尿酸是次要来源，但可能是压垮骆驼的最后一根稻草。

目前认为，尿酸的排泄途径有两条，一条是通过肾脏排泄；另一条是通过肠道排泄。前者占到2/3以上，后者不到1/3。

因此，临床防治高尿酸血症和痛风的策略主要有以下几种：

1、控制饮食，减少外源性嘌呤来源的尿酸。由于外源性嘌呤来源的尿酸不是尿酸的主要来源，这种方法往往在病情较轻时有效。

2、抑制尿酸生成，减少内源性嘌呤来源的尿酸。主要是采用别嘌呤醇等药物抑制黄嘌呤氧化酶，从而减少尿酸来源。这种方法效果明显，但显然这是一种“堵”的策略，会使体内的“嘌呤池”增加。停药可能会加重尿酸的生成而产生“反跳”现象，而嘌呤池的增加可能会干扰人体的其他生化代谢。而且，抑制黄嘌呤氧化酶的药物本身就是伪碱基，一定程度上会影响细胞周期，比如别嘌呤醇就有白细胞减少、致畸致癌等不良反应，同时也可能引起肝脏毒性。

3、减少尿酸肾脏重吸收增加排泄。主要是采用丙磺舒或苯溴马隆等药物抑制肾小管的酸性转运体，阻止尿酸重吸收而增加排泄。这是一种“疏”策略，增加肾脏排泄降低血清尿酸水平效果明显。但这种方法有两个重要的不良反应，一是增加肾小管尿酸浓度有可能加重尿酸在肾小管的沉积从而加重肾损伤；二是这类药物也要求吸收入血，也会增加肝脏负荷甚至引起肝损伤。

4、碱化尿液增加尿酸的肾脏排泄。主要采用碳酸氢钠或氨丁三醇盐碱化尿液。碱化尿液能增加尿酸在肾小管内的溶解度，对防止肾损害具有积极作用。但降血清尿酸的效果往往略差。特别地，目前尚无氨丁三醇盐药物上市，实际上无法使用该类药物，如果静脉注射氨丁三醇，不良反应较多。碳酸氢钠虽然既能口服也能静脉注射，但也存在很多不足，静脉注射的安全性虽高于氨丁三醇，但仍然给药不方便；而口服给药则产气，患者难受，同时碳酸氢钠碱化尿液降血清尿酸的能力较弱，还增加心血管负担，只能用于一般性辅助治疗。

5、静脉注射尿酸酶降低血清尿酸水平。采用重组的尿酸酶，多为黄曲霉来源的尿酸酶，制成静脉注射用药物，注入血液后可以产生立竿见影的降尿酸效果，上市的有拉布立酶(国外进口)。这是快速降尿酸的策略，然而这种策略弊端也较多。首先，注射给药不方便；其次，这种策略往往只能使用1-2次，因为给的是外源性尿酸酶，进入人体后，机体免疫系统必然会对其产生抗体，反复用药后必然使其作用下降，甚至导致严重的过敏反应！

另外痛风的对症处理有解热镇痛药或秋水仙碱等药物。

基于以上的分析，业界有人看到了尿酸酶立竿见影的降尿酸效果，针对其抗原性提出了不同策略，参见表1。

表1改进尿酸酶临床应用性的发明专利

表1中1-3均是针对尿酸酶静脉注射问题而采取的降低抗原性策略。由于人和灵长类本身不表达尿酸酶，所谓的“人源化”尿酸酶策略在理论上是存在的，但在实践中可能依然存在较高的免疫风险，而且研制成本也是高昂的。表1中的4是将尿酸酶制成肠溶制剂口服以降低血清尿酸，但该发明的说明书示例并不能充分支持该疗效的存在，比如未交待尿酸酶的来源，大鼠灌胃尿酸酶如何避开消化酶的破坏作用等。

为了将尿酸酶的作用发挥到极致，克服尿酸酶只能静脉注射，避开其抗原性，本发明将制备一种新的口服肠溶制剂以降低血清尿酸水平。

发明内容

本发明的目的在于提供一种口服降尿酸的肠溶制剂，