[发明专利]一种主动靶向生物膜纳米制剂的制备方法

说明书

本发明属于药学及生物学领域，涉及一种主动靶向生物膜纳米制剂的制备方法，以及构建的脑靶向分子修饰的生物膜纳米制剂。尤其涉及结合膜插入法与“链霉亲和素‑生物素”策略将靶向分子修饰到生物膜表面制备主动靶向生物膜纳米制剂的方法，及制备的^DCDX修饰的红细胞膜制剂，以及其在脑部疾病影像和靶向治疗中的应用。经试验结果表明，本发明的方法制备的主动靶向生物膜纳米制剂具有普适性的优点，所构建的^DCDX修饰的红细胞膜制剂可增加药物的入脑量，在脑部疾病的诊断和治疗中具备良好的应用前景。

技术领域

本发明属于药学及生物学领域，涉及一种主动靶向生物膜纳米制剂的制备方法，以及构建的脑靶向分子修饰的生物膜纳米制剂。尤其涉及结合膜插入法与“链霉亲和素-生物素”策略将靶向分子修饰到生物膜表面制备主动靶向生物膜纳米制剂的方法，及制备的^DCDX修饰的红细胞膜制剂，以及其在脑部疾病影像和靶向治疗中的应用。

背景技术

近年来，生物膜包覆药物的纳米制剂作为一种新型的纳米药物递送系统在药学领域得到广泛的研究与报道。作为一种新型的仿生制剂，生物膜包覆药物的纳米制剂在兼具了传统纳米药物优点的同时，明显增强了该制剂在临床用药的安全性。

目前对生物膜包覆纳米药物的制剂研究主要集中在抗肿瘤研究方面，且这种包覆抗肿瘤药物的生物膜制剂主要基于生物膜的长循环功能及肿瘤部位EPR效应特点的被动靶向研究，而对主动靶向的生物膜制剂研究甚少。其进展缓慢的主要原因是作为内源性的仿生膜，生物膜表面各种化学敏感的生物学特性限制了常规的化学修饰法在生物膜表面的应用。现有技术中主动靶向生物膜制剂的制备，主要是通过脂质插入法实现，即将具有脂质插入功能的靶向分子通过共孵育手段直接插入到生物膜的脂质层中，但该法有其局限性：1)生物膜表面带有较强的负电荷，由于静电作用的缘故，限制了带正电荷的靶向分子的修饰；2)由于生物膜是具有双分子层的脂质结构，同样限制了脂溶性靶向分子的修饰。

“链霉亲和素-生物素”系统在生物学领域具有广泛的应用。由于链霉亲和素与生物素之间存在很强的结合力，其结合常数约为1×10^-15mol/L，故两者之间的结合可视为不可逆结合；此外，一分子链霉亲合蛋白可与四分子生物素结合，因而“链霉亲和素-生物素”系统亦具有生物学放大效应。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种主动靶向生物膜纳米制剂的制备方法，进一步利用该方法制备脑靶向分子修饰的生物膜纳米制剂，实现生物膜纳米制剂的脑靶向递送功能，

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种主动靶向生物膜纳米制剂的制备方法，进一步利用该方法制备脑靶向分子修饰的生物膜纳米制剂，实现生物膜纳米制剂的脑靶向递送功能。

本发明一方面提供了一种主动靶向生物膜纳米制剂的制备方法。

本发明进一步提供了一种脑靶向分子修饰的生物膜纳米制剂，可以实现生物膜纳米制剂的脑靶向递送。

本发明结合传统生物膜靶向制剂的脂质插入法与“链霉亲和素-生物素”策略，将链霉亲和素通过脂质插入法修饰到生物膜表面，为生物素提供结合位点，同时作为分子量约为58KD的蛋白，亲和素可以屏蔽生物膜表面电荷对靶向分子的影响；然后，通过“链霉亲和素-生物素”方式，将生物素化的靶向分子结合到生物膜纳米制剂的表面，制备获得具有主动靶向功能的生物膜纳米制剂。

进一步，本发明利用所述方法制备了脑靶向分子修饰的生物膜纳米制剂，实现了生物膜纳米制剂的脑靶向递送功能，在脑部疾病诊治方面的具有良好的应用前景。

更具体的，本发明通过结合传统的脂质插入法与“链霉亲合素-生物素”策略的制备方法，将具有脂质插入功能的链霉亲和素插入生物膜纳米制剂表面，如红细胞膜、血小板膜、巨噬细胞膜、肿瘤细胞膜、干细胞膜等具有脂质结构的生物膜，再使生物素化靶向分子与链霉亲和素结合将靶向分子修饰在到生物膜纳米制剂，制备得到具有主动靶向功能的生物膜纳米制剂。