[发明专利]氟代恶唑烷酮类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一类氟代恶唑烷酮类化合物的合成方法。该方法提供了在温和条件下直接制备各种氟化的恶唑烷‑2‑酮，恶唑烷‑2,4‑二酮和1,3‑恶嗪烷‑2‑酮的方法。同时由于高价氟化试剂来源于氟负离子，因此该方法可以应用于放射性氟化的恶唑烷酮类化合物制备。本发明通过分子内氟化环化策略进行了氟化恶唑烷‑2‑酮，氟化恶唑烷‑2,4‑二酮和氟化1,3‑恶嗪烷‑2‑酮的有效合成。该反应具有广泛的底物范围，多种官能团的容忍性，并且能够用于构建具有生物活性的分子结构。

技术领域

本发明涉及合成活性有机小分子领域，具体涉及一类氟代恶唑烷酮类化合物的合成方法。

背景技术

含有烯烃结构的化合物进行分子内氟代环化反应可以一步构建包括C-F键在内具有多个新键的环状结构，其可以用作构建脂肪族含氟生物活性化合物的通用结构单元。在已报道的合成方法中，使用亲电氟化试剂的氟代环化是最重要的方法之一。然而，亲电氟化试剂通常由氟气制备而来，制备成本高，这限制了其在工业和实验室，特别是在¹⁸F放射性标记中的应用。最近，在氟代环化反应的研究中，高价碘试剂作为氟源得到了广泛的关注，因为它们表现出独特的反应活性，并且可以容易的从廉价的氟化物获得。这些反应中使用烷基取代的烯烃和苯乙烯衍生物作为有效的亲核试剂，而带有贫电子双键的底物进行氟代环化的反应未见文献报道。同时恶唑烷-2-酮类似物能够有效的治疗细菌感染而引发的疾病。例如，N-芳基-恶唑烷-2-酮被认为是对抗革兰氏阳性细菌病原体的最后一道防线，这些病原体已经对包括甲氧西林和万古霉素在内的抗生素产生了抗性。

发明内容

本发明的目的是利用高价氟碘化合物应用于银催化环化/1,2-(杂)芳基迁移/氟化级联反应，从而高效简洁地合成各种氟化恶唑烷酮类化合物。

为达到上述目的，本发明提供的技术方案是：

一种氟代恶唑烷酮类化合物，其结构式如下：

具体为：

所述的氟代恶唑烷酮类化合物的合成方法具体包括以下：

利用苯乙烯或者丙烯酰胺衍生物与高价氟碘试剂进行氟环化反应合成氟代恶唑烷酮类化合物

将底物2，所需量的化合物1(1.5当量)，AgSbF₆或者AgBF₄(0.1当量)和DCM引入加入到反应瓶中。并将混合物在20-60℃温度下搅拌，通过TLC监测反应的进行。当观察到反应结束，将反应混合物浓缩至干，通过柱色谱法提取分离得到恶唑烷酮类化合物3。

合成产物包括：

合成反应有：

进一步地，所述高价氟碘试剂为包括化合物1在内的骨架结构及衍生物。

我们的初始实验使用对空气和水分稳定的氟碘化合物1作为氟源(表1)，其最近被用于苯乙烯和烷基取代烯烃衍生物的离子型氟代环化反应的研究。化合物1采用氟化物与其氯代或者OTs取代的类似物来制备，使其可适用于无载体添加的¹⁸F-放射性氟化反应研究。如表1所示，从不饱和氨基甲酸酯(2)出发，可以获得氟化的恶唑烷-2-酮。经过条件筛选，我们发现使用AgSbF₆作为催化剂，原料2a能以79％的分离收率得到氟化N-芳基-恶唑烷-2-酮(3a)。使用其他金属催化剂，例如AgBF₄、AgOTf以及AgF₂只能获得低收率的产物(条目3-6)，并且少量的水存在会大大降低原料的反应活性(条目7)。当加入额外的氟负离子时，在AgOTf的存在下没有观察到产物3a(条目8)。不加Ag催化剂，或者只加入分子筛，都没有形成所需的产物3a。

表1.反应条件筛选