[发明专利]含有2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及含有2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷片段的苯并噻嗪‑4‑酮类化合物及其制备方法，具体地讲，本发明涉及一类6‑三氟甲基‑8‑硝基‑4H‑苯并[e][1,3]噻嗪‑4‑酮类化合物，其2‑位取代基是2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基，其中：Z代表烷(1‑6个碳原子)氧羰基、苯氧羰基和苄氧羰基；或者，Z代表苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，并且任选地，这些基团的任何位置的氢原子可以被R基团取代；R选自具有1‑4个碳原子的烷基、具有1‑3个碳原子的烷氧基、卤素、‑CF₃、‑OCF₃、‑NO₂或‑CN。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及具有抗结核活性的含有碱性2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗结核药物组合物；更具体地说，本发明涉及6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物，其2-位取代基是2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷片段。

背景技术

近年来，结核病(TB)，尤其是耐多药TB(MDR-TB)的发病率不断上升以及广泛耐药TB(XDR-TB)的出现，已成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。据世界卫生组织(WHO)估计，2015年全球新增TB患者1040万例，140万人死于TB。此外，全球近1/3人口携带潜伏态结核杆菌，具有潜在的发病危险。传统的抗TB药物，如链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等联合用药可使85％以上的初治肺结核患者痊愈，但存在治疗周期长(大于6个月)且对MDR-TB无效的缺点，同时对潜伏态结核分枝杆菌(MTB)的作用不强，因此研发抗TB新药，实现对TB的有效治疗与控制迫在眉睫(Adv Drug Deliv Rev.2016,102,55-72)。

具有全新作用机制的贝达喹啉(ATP合成酶抑制剂)是近40多年来美国FDA批准(用于治疗MDR-TB)的第1个抗TB新药。受此鼓舞，近年来全球多个大制药公司及研究单位加大了对抗TB新药的研发力度，并已公开报道若干具有不同作用机制的抗TB候选化合物。这些候选化合物目前或处于临床试验阶段或处于临床前研究阶段。

瑞士科学家马卡洛瓦等于2007年公开了一类2-位取代基为4，4-二烷氧基哌啶-1-基的4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物的合成与抗结核活性(WO 2007/134625 A1)。其代表物BTZ043具有体外广谱抗结核活性(Antimicrob Agent Chemother,2010,54(4):1616-1618；2012,56(7):3984-3985)，但因水溶性较差，BTZ043的体内活性远不如预期(EMBO Mol Med，2014，6：372–383)。

该研究团队于2011年进一步公开了一类2-位取代基为哌嗪-1-基的4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物的合成与抗结核活性(CN 201180055813.5)。其代表物PBTZ169同样具有体外广谱抗结核活性，其体内活性显著强于BTZ043(EMBOMol Med，2014，6：372–383)。作为第二代苯并噻嗪-4-酮类抗结核候选物，PBTZ169目前处于临床I期研究阶段。

本发明人进行了广泛的研究，设计合成了2-位含有各种碱性氮杂螺环片段的苯并噻嗪酮类化合物，并测定了它们的抗结核活性。最终发现，本发明2-位取代基为2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基的6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物具有意想不到的强抗结核活性，与同类苯并噻嗪-4-酮类候选化合物PBTZ169以及一线抗结核药异烟肼和利福平相比，具有更加优越的抗结核活性。

发明内容

本发明的目的是提供一类由通式(I)表示的含有2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷片段的6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物，