[发明专利]一种pH敏感自修复水凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有pH敏感自修复性、良好的生物相容性和适当的膨胀率的水凝胶及其制备方法，属于生物医用材料制备领域。

背景技术

水凝胶（Hydrogel）具有三维空间网络结构，是一种能够吸水溶胀但又不溶解于水的亲水性交联高分子。水凝胶性质柔软，可以保持一定的形状并具有一定的流体性质，这是由于水凝胶高分子中亲水性基团能够结合水并束缚水的流动性。根据对外界刺激响应的不同，可将水凝胶分为传统型水凝胶和环境敏感型水凝胶，传统的水凝胶对外界的变化不敏感，而环境敏感的水凝胶能感知外界环境的变化（如温度、机械力、溶剂、pH、压力等），从而产生物理结构或化学性质的变化，因此环境敏感型水凝胶也叫做智能水凝胶。pH敏感性水凝胶是指水凝胶的结构、性能随外界pH值、离子强度变化而变化的高分子凝胶。这类凝胶中含有大量易水解或质子化的酸、碱基团，如羧基和氨基。这些基团的解离受外界的影响，当外界变化时，这些基团的解离程度相应改变，造成内外离子浓度改变，另外这些基团的解离还会破坏凝胶内相应的氢键，使凝胶网络的交联点减少，造成凝胶网络结构发生变化，引起水凝胶溶胀度的变化。水凝胶的微观孔隙结构对细胞的生长、增殖具有重要的作用，它能够调节细胞生长环境中营养物质运输、氧气交换和代谢产物的排出等，是一种极其重要的组织工程支架材料。

自修复高分子材料是一种模仿生物体的自愈能力而制备的智能材料，其受到外界刺激损伤后具有自愈能力，可以有效的延长高分子材料的寿命而引起广泛的关注。根据是否需要添加修复剂可以分为外加型和本征型两种，外加型采用包覆法将修复剂填装于高分子材料中，当材料内部发生破坏产生微裂纹时修复剂会释放出来，发生化学反应达到自修的效果，但这类方法一般不能进行循环修复。而本征型自修复高分子材料普遍采用可逆化学反应实现自愈能力。

目前报道的pH敏感性水凝胶大多是基于化学交联，可用于药物缓释等领域，如文献（SU J, CHEN F, CRYNS V L, et al. Catechol polymers for pH-responsive, targeted drug delivery to cancer cells [J]. J Am Chem Soc, 2011, 133(31): 11850-3.）报道将PEG接枝多巴胺后可以载含有硼酸基团的抗癌药物硼替佐米，具有pH相应释放功效。但所制备材料并不具备自修复性能，因外界环境应变和应力受到损失时不能自我修复，限制了其在生物医药领域的应用。本发明制备的pH敏感自修复水凝胶，通过对海藻酸钠和羧甲基纤维素纳的交联改性，使二者分别具有了邻苯二酚和苯硼酸基团，能够形成一种pH敏感的苯硼酸酯键，该酯键在酸性pH下发生断裂，在碱性pH下重新生成，赋予水凝胶pH响应的自修复性能，在组织工程、药物控制释放等领域具有潜在的应用前景。

发明内容

本发明的目的是为生物医学材料领域提供一种生物相容性好、兼具pH响应性和自修复性的水凝胶材料，能够应用到药物可控释放、组织工程等领域。

本发明的目的可以由以下制备技术来实现，其制备方法步骤如下：

（1）多巴胺改性海藻酸钠的制备：称取一定质量的海藻酸钠，溶于pH为4.5~7.4的2-(N-吗啡啉)乙磺酸（MES）缓冲液中，配成质量浓度为1%~5%的溶液，然后将一定质量比例的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）溶于上述海藻酸钠溶液中，20~40℃下反应10~40min，再加入一定质量比例的多巴胺，20~40℃、氮气保护下，继续搅拌反应8~24h，然后装入截留分子量为3000~3500Da或8000~12000Da的透析袋中，用蒸馏水透析1~3天后，取截留液在压力0~20Pa、温度-100~-30℃条件下冷冻干燥48~72h，即制得多巴胺改性的海藻酸钠；

（2）3-氨基苯硼酸改性羧甲基纤维素钠的制备：称取一定质量的羧甲基纤维素钠，溶于pH为5.0~7.4的MES缓冲液中，配成质量浓度为1%~5%的溶液，然后将一定质量比例的EDC和NHS溶于上述羧甲基纤维素钠溶液中，20~40℃下反应10~40min，再加入一定质量比例的3-氨基苯硼酸，20~40℃下，继续搅拌反应8~24h，然后装入截留分子量为3000~3500Da或8000~12000Da的透析袋中，用蒸馏水透析1~3天后，取截留液在压力0~20Pa、温度-100~-30℃条件下冷冻干燥48~72h，即制得含有苯硼酸基团的羧甲基纤维素钠；