[发明专利]一种灰黄霉素微晶体的制备方法

说明书

本发明涉及医药领域，为解决常规方法制备的灰黄霉素微晶体粒径较大的问题，本发明提出了一种灰黄霉素微晶体的制备方法，先制备灰黄霉素有机溶液，表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液；然后将灰黄霉素的有机溶液加入到表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液中，混合后过滤并干燥，得灰黄霉素微晶体。本发明制备的灰黄霉素微晶体粒径小于1微米，同时生产流程简单，操作方便，产品生物利用度高，适合于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种灰黄霉素微晶体的制备方法。

背景技术

灰黄霉素的分子结构如下：

是一种非多烯类的抗真菌抗生素，在临床上用于治疗皮肤癣菌属引起的感染，在水稻种植中用于防治稻瘟病。灰黄霉素在水中的溶解度极小，如果结晶颗粒过大，在临床使用中或者用于防治稻瘟病时会造成生物利用度低、用量过大等问题，为了提高其生物利用度，需把其制备成微晶体。目前制备水相难溶性化学药物微晶体的方法主要有气流超微粉碎法、溶剂转移法、超临界溶液快速膨胀法等。气流超微粉碎法所用设备大多需要进口，价格昂贵，能耗高，粉碎的微晶体粒径大，粒径分布不均匀，有超大颗粒；超临界溶液快速膨胀法所用设备价格昂贵，设备复杂，工艺冗长，设备操作压力大，存在安全隐患，超临界溶剂用量大，生产成本高，不适于工业化生产；而常规的溶剂转移法制备的微晶体粒径都在5微米至50微米以上。

发明内容

为解决常规方法制备的灰黄霉素微晶体粒径较大的问题，本发明提出了一种灰黄霉素微晶体的制备方法，本发明制备的灰黄霉素微晶体粒径小于1微米，同时生产流程简单，操作方便，产品生物利用度高，适合于工业化大生产。

本发明是通过以下技术方案实现的：一种灰黄霉素微晶体的制备方法为以下步骤：

（1）将灰黄霉素用有机溶剂溶解制成灰黄霉素有机溶液，然后制备表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液；

灰黄霉素选用常规市购的灰黄霉素，所述的有机溶剂选自丙酮、二甲基甲酰胺、甲酰胺、二甲基亚砜中一种。

作为优选，灰黄霉素有机溶解的温度为-5℃至50℃，灰黄霉素的有机溶液中灰黄霉素的质量浓度为8%-12%。

表面活性剂选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂中一种或几种。作为优选，表面活性剂选自烷基磺酸盐、脂肪酸盐、季铵盐中一种或几种。更优选，选自十二烷基硫酸钠、四丁基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基三丁基溴化铵、十八烷基三甲基溴化铵、十八烷基三丁基溴化铵中一种或几种。

增稠剂选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素中一种或几种。

作为优选，表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液中表面活性剂与增稠剂的质量比为1:1-5，水溶液的温度为-5℃至50℃，表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液中表面活性剂与增稠剂混合物的质量浓度为0.1%-0.2%。

通过实验得出灰黄霉素微晶体的粒径与温度成正比，因此温度的选择决定了制备出来的灰黄霉素微晶体的粒径。

（2）将灰黄霉素的有机溶液加入到表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液中，混合后过滤并干燥，得灰黄霉素微晶体。

灰黄霉素的有机溶液与表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液体积比为1:1-20，灰黄霉素虽不溶于水，但是表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液溶度影响灰黄霉素微晶体粒径的大小。

灰黄霉素的有机溶液与表面活性剂与增稠剂混合物的水溶液混合容器选自射流混合器、搪玻璃、不锈钢反应釜中一种。

作为优选，过滤后先洗涤再干燥，更优选为采用纯化水洗涤，干燥采用减压干燥。