[发明专利]用于治疗her2‑阳性癌症的组合疗法

说明书

本申请是申请日为2013年12月3日，申请号为201380070261.4，发明名称为“用于治疗her2-阳性癌症的组合疗法”的申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年12月3日提交的美国临时专利申请号61/732,736和2013年4月9日提交的美国临时专利申请号61/810,254的权益和优先权。上述申请中的每一个的全部内容通过引用以其全文结合在此。

技术领域

本发明涉及用于治疗HER2-阳性癌症的组合物和组合疗法。

背景

人表皮生长因子受体2(HER2)(又称为NEU、ERBB-2、CD340或p185)的过表达与各种癌症相关联，这些癌症包括例如，乳癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、黑素瘤以及胆管癌。例如，HER2过表达是典型地与乳癌的侵袭性、转移性形式相关联，这些乳癌的侵袭性、转移性形式具有高复发率和/或与患者不良预后相关联。

几十年来，蒽环类抗生素已经用作有效的癌症疗法，并且基于蒽环类抗生素的方案已经表现出用于治疗乳癌的临床益处。遗憾的是，此类基于蒽环类抗生素的方案与显著毒性例如像急性和/或慢性心脏功能障碍相关联，这限制了它们的治疗使用。在努力改进当前可供使用的蒽环类抗生素的安全性和功效中，已经制备出在脂质体中含有蒽环类抗生素阿霉素(doxorubicin)的免疫脂质体配制品，这些脂质体在它们的外表面中具有靶向HER2过表达癌细胞并且不阻断(例如，这些抗体不阻断)HER2-介导的信号传导的抗体。

治疗HER2过表达癌症的另一种方法集中在使用抑制HER2信号传导的抗HER2抗体上。例如，曲妥珠单抗(trastuzumab)是阻断由HER2介导的细胞内信号传导的一种治疗性抗HER2抗体，并且被广泛用来治疗HER2过表达肿瘤。遗憾的是，曲妥珠单抗的关键剂量限制性作用是心脏毒性。已知心肌细胞表达HER2，并且曲妥珠单抗介导的心脏毒性通常认为是由于曲妥珠单抗结合心肌细胞表达的HER2而引起对表达HER2的心肌细胞造成损害所产生。由于蒽环类抗生素药物和抗HER2抗体这两者都与相关的严重副作用(即，心脏毒性)相关联，所以存在对公认的疗法进行优化并且开发新疗法的迫切需要，这些新疗法将在对心脏具有更少副作用的情况下提供更好的抗癌作用，并且由此在对生活品质具有减少的负面影响的情况下延长患者生命。

概述

在此提供了用于在人患者中治疗HER2阳性癌症的组合物和方法，这些方法包括向该患者共同给予1)一种HER2-靶向的、负载蒽环类抗生素的免疫脂质体(包含一种包封的蒽环类抗生素和一种第一抗HER2抗体的免疫脂质体，在此又称为负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体)制剂和2)包含一种第二抗HER2抗体的一种抗癌治疗剂。例如，根据在此披露的一个临床剂量方案(根据一个具体给药时间表给出的具体剂量)共同给予该组合(或该组合用于共同给予)。

在一个实施例中，该第一抗HER2抗体不会与该第二抗HER2抗体竞争结合HER2。

在不同实施例中：该第一抗HER2抗体不是HER2信号传导的抑制剂；该第二抗HER2抗体是HER2信号传导的抑制剂；这些组合物是用于给予进，并且该方法包括至少一个治疗周期，其中该周期是4周，并且其中对于每个周期，在6mg/kg的周剂量下给予该第二抗HER2抗体并且在30mg/m²总蒽环类抗生素的剂量下每4周一次给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体制剂。

在又另一个实施例中，治疗有效量包括在所述至少一个周期之前作为单一疗法给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体。在另一个实施例中，每3周给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体单一疗法，其中在第一周在6mg/kg下给予该第二抗HER2抗体并且在第二周和第三周在4mg/kg下给予该第二抗HER2抗体。

在不同实施例中，该HER2-阳性癌症是乳癌。该HER2-阳性乳癌可以对于雌激素受体测试为阳性，并且可以是一种HER2未扩增侵润性乳癌。该HER2-阳性乳癌可以是晚期的。该乳癌可以是转移性的。该HER2-阳性乳癌可以是晚期/转移性乳癌。

在其他实施例中，该癌症是选自下组，该组由以下各项组成：膀胱癌、乳癌、肉瘤、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、胃-食管连接处癌、卵巢癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌以及多发性骨髓瘤。

在某些实施例中，在给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体之前给予该第二抗HER2抗体。