[发明专利]一种用于治疗阑尾炎的药物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种用于治疗阑尾炎的药物，所述药物为溴结构域抑制剂，其为苯并噁唑类衍生物。药理试验表明，本发明所述化合物具有优异的溴结构域抑制作用，其IC₅₀低于50nm，因此本发明所述化合物能够治疗多种炎症性疾病，包括阑尾炎、胃炎、肠炎、胰腺炎等，适合用作上述疾病的治疗药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于治疗阑尾炎的药物，本发明还涉及所述药物的制备方法和应用。

背景技术

阑尾炎是腹部的常见病、多发病。可发生在任何年龄，但以青壮年为多见，20-30岁为发病高峰。临床上常有右下腹部疼痛、体温升高、呕吐和中性粒细胞增多等表现。是最常见的腹部外科疾病。若不早期治疗，可以发展为阑尾坏疽及穿孔，并发限局或弥漫性腹膜炎。急性阑尾炎有1％以下的死亡率，发生弥漫性腹膜炎后的死亡率为5-10％，近年临床发病率有不断上升的趋势。

现阑尾炎患者，除手术治疗外，一般均采用保守治疗：卧床休息，取半卧位，半流质或流质饮食。药物治疗，多选用广谱抗生素头孢类抗生素氨苄青霉素，或喹诺酮类抗生素，如氧氟沙星等，并加用甲硝唑等。但这些治疗效果都不令人十分满意。因此，仍然存在对提供更多具有治疗阑尾炎活性的药物的需求。

溴结构域和额外末端结构域(BET)蛋白是一种能识别乙酰化赖氨酸残基的蛋白结构域，通过溴结构域抑制干扰BET蛋白质相互作用导致转录程序的调节，转录程序通常与以细胞周期控制、炎症性细胞因子表达、病毒转录、造血分化、胰岛素转录和脂肪生成的调节异常为特征的疾病相关(Belkina,A.C.和G.V.Denis,“BET domain co-regulatorsinobesity,inflammation and cancer,”Nat Rev Cancer 12(7):465-77,2012)。BET抑制剂被认为可用于治疗与全身性或组织炎症、对感染或缺氧的炎症反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化相关的疾病或病状以及预防和治疗病毒感染(Belkina,A.C.和G.V.Denis,“BET domain co-regulators inobesity,inflammation and cancer,”Nat Rev Cancer12(7):465-77,2012；Prinjha,R.K.,J.Witherington和K.Lee,“Place your BETs:thetherapeutic potential of bromodomains,”Trends Pharmacol Sci33(3):146-53,2012)。BET抑制的抗炎和免疫调节作用也已在体内证实。BET抑制剂预防小鼠中内毒素或细菌性败血症诱导的死亡和盲肠结扎穿孔诱导的死亡，从而表明BET抑制剂在败血症和急性炎症性病症中的效用(Nicodeme,E.,等人,“Suppression of inflammation by asynthetic histone mimic,”Nature468(7327):1119-23，2010)。BET抑制剂已被证明部分地通过抑制Brd4与NF-κB的相互作用来改善HIV-1转基因小鼠(HIV相关肾病的动物模型)中的炎症和肾损伤(Zhan g,G.,等人,“Down-regulation of NF-kappa B TranscriptionalActivity in HIV associated Kidney Disease by BRD4 Inhibition,”J Biol Chem,287(34):8840-51,2012)。

BET抑制剂可用于治疗多种炎症性病状。因此，本发明提供了一种溴结构域抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法，所述溴结构域抑制剂能够治疗多种炎症性疾病，包括阑尾炎、胃炎、肠炎、胰腺炎等。

发明内容

本发明一方面提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或水合物：

其中：

A各自独立地选自N或CR₁，条件是至少有一个A表示N；