[发明专利]一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法

说明书

本发明提供了一种环保型2‑氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法以2‑氯吩噻嗪和氰化亚铜为原料，以高沸点有机溶剂为溶剂，以碱金属卤化物为催化剂进行高温应，在进行回流反应之前，在惰性气体的保护下，对包括原料、溶剂和催化剂的反应体系进行共沸除水，共沸除水后再进行回流反应，回流反应完成后降温，对反应产物后处理及提取，得到粗品，纯化后制得2‑氰基吩噻嗪。为了控制酰胺杂质，采用共沸除水，避免了用三氯氧磷处理的复杂工艺，同时也避免了因使用酰氯或浓硫酸脱水而产生剧毒气体氢氰酸，有利于工业化大生产。回收的第一有机溶剂，可以重复套用，降低了生产成本。

技术领域

本发明属于有机杂环类化合物领域，涉及2-氰基吩噻嗪，具体涉及一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法。

背景技术

2-氰基吩噻嗪是一种重要的医药中间体，由其制备的药物具有多种药物功效，尤其在降压、精神安定、镇痛以及抗癌方面有重要作用。目前国际市场对这一药物中间体的需求量比较大。2-氰基吩噻嗪的结构式(Ⅰ)如下：

此类化合物的合成一般采用2-氯吩噻嗪、氰化亚铜为原料，在N-甲基吡咯烷酮或喹啉等高沸点的有机溶剂中，以碘或者碘化钠、碘化钾为催化剂下，回流反应制备得2-氰基吩噻嗪。反应式(Ⅱ)如下：

1978年的日本专利(特开昭53-92788号)和1989年的日本专利(特开平1-216982号)均对次化合物的合成进行了报道，但收率不高，且有部分原料未反应。

由于该反应的各种物料都不可避免地含有微量的水分，在反应过程中，会造成产物水解成酰胺杂质(Ⅲ)。用溶剂重结晶的方法很难将该杂质从产物中除去，需多次重复重结晶才能降低该杂质，但这样造成收率低，耗时耗力。

为了降低酰胺杂质，中国发明专利《2-氰基吩噻嗪的制备方法》(申请号：200410012337.0)展示了一种方法，对反应完成后提取的物料2-氰基吩噻嗪粗品用三氯氧磷做脱水剂进行处理，显著地降低了酰胺杂质的含量。由于该方法采用DMF做溶剂，三氯氧磷做脱水剂，该反应采取的条件和经典人名反应Vilsmeier-Haack Formylation基本一致，容易引起新生杂质。用三氯氧磷处理后的物料仍需要多次重结晶，整个生产过程复杂，导致收率偏低，生产成本高，生产效率低，难以实现工业化大生产。

在中国专利《一种2-氰基吩噻嗪的制备方法》(申请号：201510744844.1)中采用了一种方法，降低反应生成的酰胺杂质。在反应过程中，加入脱水剂对甲苯磺酰氯(与水反应后生成对甲苯磺酸和氯化氢)或者浓硫酸，进行除水。除水后，体系中存在酸性物质，容易产生剧毒气体氢氰酸，无论从环境安全还是从操作人员的安全考虑，此方法不适合工业化生产。该专利中采用混合溶剂进行重结晶，不利于溶剂的回收套用。因此，为实现工业化生产，对目前2-氰基吩噻嗪的制备方法，还需进一步的改进。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于，提供一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，解决现有的制备方法中产生的副产物酰胺杂质含量高，导致产品产率低以及后处理难度大的技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案予以实现：

一种环保型2-氰基吩噻嗪的工业制备方法，该方法以2-氯吩噻嗪和氰化亚铜为原料，以高沸点有机溶剂为溶剂，以碱金属卤化物为催化剂进行高温应，在进行回流反应之前，在惰性气体的保护下，对包括原料、溶剂和催化剂的反应体系进行共沸除水，共沸除水后再进行回流反应，回流反应完成后降温，对反应产物后处理及提取，得到粗品，纯化后制得2-氰基吩噻嗪。

本发明还具有如下区别技术特征：

该方法具体包括以下步骤：

步骤一，反应体系共沸除水：