[发明专利]2，6-二氯-3-氟苯甲醛的制备方法及氟喹诺酮类化合物的制备方法

说明书

本发明涉及2，6－二氯－3－氟苯甲醛的制备方法及氟喹诺酮类化合物的制备方法。本发明方法中，以2，4－二氯－5－氟苯甲酸为原料，在溴代试剂作用下于浓硫酸溶剂中反应生成2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸；2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸与格氏试剂异丙基氯化镁进行卤素－金属交换反应制备2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸的格氏试剂，并进一步与DMF反应、加热脱羧得到目标化合物2，6－二氯－3－氟苯甲醛。本发明相比现有技术，具有原料易得、操作工艺简单，成本低等优点，有利于工业化规模生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。

技术领域

本发明涉及药物中间体制备领域，具体而言，涉及2，6－二氯－3－氟苯甲醛的制备方法及氟喹诺酮类化合物的制备方法。

背景技术

2，6－二氯－3－氟苯甲醛是制备新型氟喹诺酮药物如非那沙星、普拉沙星以及芳基激酶抑制剂类药物的关键中间体，具有良好的市场前景。

现有的2，6－二氯－3－氟苯甲醛的合成方法主要有以下两种：

(1)专利WO2014142086报道的以2，6－二氯3－氟苯甲酸为原料，硼烷二甲硫醚还原后得到2，6－二氯3－氟苯甲醇，再经吡啶三氧化硫在DMSO溶剂中氧化以制备2，6－二氯3－氟苯甲醛；然而，该路线方法的原料不易得，反应条件苛刻，且操作工艺复杂；

(2)专利CN103087050所公开的以2，4－二氯氟苯为原料，在－78℃条件下与正丁基锂反应后，再与甲酸甲酯反应，得到2，6－二氯3－氟苯甲醛，这一方法同样有着原料价格昂贵，且反应条件苛刻，操作复杂等缺点。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种2，6－二氯－3－氟苯甲醛的制备方法，所述方法中，以2，4－二氯－5－氟苯甲酸为原料，并通过卤代、格氏化以及甲酰化反应制备2，6－二氯－3－氟苯甲醛，具有原料价廉易得、反应操作步骤简便、产物纯度高，易于工业化大规模生产等优点。

本发明的第二目的在于提供一种氟喹诺酮类化合物的制备方法，所述方法首先按照本发明方法制备2，6－二氯－3－氟苯甲醛，再由2，6－二氯－3－氟苯甲醛制备相应的氟喹诺酮类化合物，具有中间产物纯度高，整体操作步骤简单、制备效率高等优点。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种2，6－二氯－3－氟苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：

(1)2，4－二氯－5－氟苯甲酸和溴代试剂在浓硫酸中反应，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸；

(2)2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸与格氏试剂反应，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂；

(3)2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂与甲酰化试剂反应，然后脱羧，得到2，6－二氯－3－氟苯甲醛；

反应流程如下：

可选的，本发明中，步骤(1)中所述溴代试剂为N－溴代丁二酰亚胺。

可选的，本发明中，步骤(1)中所述溴代试剂与2，4－二氯－5－氟苯甲酸的摩尔比为(1～2)：1。

可选的，本发明中，步骤(1)中所述浓硫酸为浓度大于等于95％的浓硫酸；

步骤(1)中所述反应的温度为30～60℃，反应的时间为5～24h。

可选的，本发明中，步骤(2)中所述格氏试剂为异丙基氯化镁溶液。

可选的，本发明中，步骤(2)中所述格氏试剂与2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸的摩尔比为(2～3)：1。