[发明专利]薯蓣皂素在制备诱导抗肿瘤免疫及免疫检查点抗体药物增敏制剂中的用途

说明书

本发明属天然产物、肠道微生物及肿瘤免疫治疗技术领域，涉及一种植物来源的甾体皂素在制备诱导抗肿瘤免疫及免疫检查点抗体药物增敏制剂中的用途，薯蓣皂素通过综合调节肠道菌群，诱导抗肿瘤免疫效应，解除免疫抑制，并且能够促进免疫检查点抗体药物治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌和头颈癌等的疗效。经实验证实薯蓣皂素能上调促进免疫肠道微生物及下调抑制免疫肠道微生物；免疫组化检测结果表明薯蓣皂素使PD‑1+CD8+T细胞数量上升，Treg细胞下调，并伴随IFN‑γ表达水平升高；黑色素瘤皮下移植瘤小鼠实验结果表明薯蓣皂素显著增强黑色素瘤对PD‑1抗体药物的敏感性。本发明为解决免疫检查点抗体药物应答率低的问题提供新的方法。

技术领域

本发明属天然产物、肠道微生物及肿瘤免疫治疗技术领域，涉及一种植物来源的甾体皂素在制备诱导抗肿瘤免疫及免疫检查点抗体药物增敏制剂中的用途，具体涉及薯蓣皂素通过综合调节肠道菌群，诱导抗肿瘤免疫效应，解除免疫抑制，并且能够促进免疫检查点抗体药物治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌和头颈癌等。

背景技术

现有技术公开了肠道菌群不仅与人体免疫系统息息相关，与多种疾病如肥胖、糖尿病、炎症、抑郁、甚至肿瘤也有着紧密的联系。近年来多项研究表明肠道微生物能够诱导抗肿瘤免疫效应细胞特别是T细胞功能，增强肿瘤免疫治疗甚至化疗药物的疗效，因此可以通过调节肠道菌群改善肿瘤治疗效果。研究显示肠道菌群通过免疫系统与肿瘤形成了一个相互影响的网，人类可以通过改变肠道菌群，调控免疫系统，进而有助于对癌症的免疫治疗，即微生物驱动免疫平衡治疗肿瘤的概念。在此背景下，研究开发包括粪便菌群、活体生物药物和小分子微生态调节剂等微生态药物，维持、重建或恢复健康的人体微生态平衡体系，进一步治疗相关的疾病成为当前研究的热点，其中小分子微生态调节剂相比于直接粪便移植和活体菌剂在潜在的安全性方面具有更大的优势。

近年来，不同来源的植物皂素作为免疫佐剂被广泛关注。薯蓣皂素(如图1所示)是一种来源于薯蓣属植物的天然甾体皂素，具有免疫调节、抗肿瘤、抗炎，抗氧化等多种生物学功能。研究表明薯蓣皂素及其衍生物通过诱导细胞周期阻滞、细胞凋亡和诱导肿瘤细胞分化等多种机制对黑色素瘤、骨肉瘤、结肠癌、白血病、肺癌等发挥不同程度的抑制和治疗作用。薯蓣皂素通过诱导特异性和非特异性细胞免疫效应显著抑制肿瘤生长，提高IFN-γ和抗原特异性IgG_2a表达，增强Th1细胞介导的免疫反应。有研究发现薯蓣皂素具有类似于益生元活性，口服薯蓣皂素能显著增加小鼠肠道乳酸菌组成，从而突破了目前益生元主要是低聚糖的局面，说明植物来源的甾体皂素具有开发为益生元的潜能。但薯蓣皂素这种抗肿瘤免疫效应是否是通过影响肠道菌群实现的尚未见研究报道。

免疫检查点阻断治疗是目前肿瘤免疫疗法的热点，CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原)、PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)和PD-L1(PD-1配体1)是目前研究较清楚的免疫检查点分子，针对这些免疫检查点分子的抗体能阻断相关信号通路，增强内源性抗肿瘤免疫效应，这些抗体分子即为免疫检查点抗体。目前上市的免疫检查点抗体主要有：CTLA-4单抗Ipilimumab、PD-1单抗Nivolumab和Pembrolizumab、PD-L1单抗Atezolizumab。虽然免疫检查点阻断治疗在临床应用中带来持久的肿瘤抑制作用，但仅对部分患者有效，如何提高免疫检查点抗体药物应答率是目前面临的主要难题。用于免疫检查点阻断治疗的抗体药物的疗效取决于肿瘤微环境中效应T细胞的数量。有研究发现免疫检查点抑制剂药物治疗效果的个体差异与肠道菌群密切相关，有益的肠道微生物能够成为肿瘤免疫治疗的助力者。

迄今为止，尚未见有薯蓣皂素通过调节肠道菌群，诱导抗肿瘤免疫及促进免疫检查点抗体药物肿瘤治疗作用的相关报道。

发明内容