[发明专利]一种控制硫酸软骨素钠密度的生产工艺

说明书

本发明属于医药领域，具体公开了一种控制硫酸软骨素钠密度的生产工艺；本发明工艺包括：制备母液，并将母液分成均等体积的A1、A2、B1和B2，调节上述溶液温度均为20℃；A1和A2选择乙醇加入母液的沉淀方式，调节A1沉淀后乙醇浓度为68％‑82％；调节A2的沉淀温度为室温38℃‑42℃，再调节A2沉淀后乙醇浓度为70％‑80％；B1和B2选择母液加入乙醇的沉淀方式，调节B1沉淀后乙醇浓度为68％‑82％；调节B2的沉淀温度为室温38℃‑42℃，再调节B2沉淀后乙醇浓度为70％‑80％；将沉淀后的上述溶液脱水，干燥，粉碎，过筛，得到不同密度的硫酸软骨素钠原料药。本发明工艺设计合理，简单方便，易于控制原料药的密度，成本低廉，提高了产品制剂生产中的成品率，适用于工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种控制硫酸软骨素钠密度的生产工艺。

背景技术

硫酸软骨素(CS)是共价连接在蛋白质上形成蛋白聚糖的一类糖胺聚糖。硫酸软骨素广泛分布于动物组织的细胞外基质和细胞表面，糖链由交替的葡萄糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺(又称N-乙酰氨基半乳糖)二糖单位组成，通过一个似糖链接区连接到核心蛋白的丝氨酸残基上。CS是一种天然酸性粘多糖，属生物高分子化合物，CS有A、C和D的3种异构体，均是由D-葡萄糖醒酸和N-乙眈-D-氨基半乳糖硫酸醋为单位组成，只是硫酸基位置不同。CS广泛存在于人和一些动物如猪、牛、羊和鱼等软骨组织中，且通过共价键与核心蛋白相结合。CS为白色、无臭、略带咸昧的固体粉末，吸水性强，易溶于水而成粘度大的溶液，难溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，其盐对热稳定。

硫酸软骨素主要是治疗风湿和类风湿疾病等骨关节炎类疾病的药物，骨关节炎(OA)是一种以关节软骨变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病，临床症状以关节肿痛、骨质增生及活动受限最为常见，硫酸软骨素是目前治疗OA的慢作用药物中改善症状药物的代表药物，该类药物通常可以延缓疾病的进程。此外，硫酸软骨素还具有促进冠状动脉循环、降血脂、抗凝血、抗肿瘤和心血管硬化等活性，对高血脂症、抗凝血、、抗肿瘤以及冠心病、粥样动脉硬化和心肌梗塞等心血管疾病的预防和治疗均有一定疗效。

从动物软骨中提取的硫酸软骨素一般以钠盐的形式存在，又称硫酸软骨素钠(Chondroitin Sulfate Sodium)；硫酸软骨素钠系自动物的喉骨、鼻中骨、气管等软骨组织中提取制得的硫酸化链状粘多糖的钠盐，白色或类白色粉末，分子量在10000-50000Da之间，通常制成片剂、胶囊剂或注射剂，用于治疗高血脂、冠心病、粥样动脉硬化等心血管疾病，以及关节疼痛和关节炎等骨关节疾病。

硫酸软骨素钠原料药的密度在制成剂型时，如片剂或者胶囊剂的制剂工艺中具有决定性的作用，密度过大或者过小都会影响片剂或者胶囊剂等剂型的成型，因此控制硫酸软骨素钠原料药的密度是制剂工艺中的关键部分，目前还没有相关技术解决这方面的问题。

中国专利CN 105399864A公开了一种“高纯度低分子量硫酸软骨素铀的制备工艺”，中国专利CN103214595B公开了一种“硫酸软骨素钠的制备方法”，中国专利CN103601815B公开了一种“碱解-酶解法结合絮凝沉淀法提取硫酸软骨素钠”，上述专利的制备工艺中均无涉及硫酸软骨素钠密度的控制。

鉴于上述，目前，市场上迫切需要的是一种可以克服上述缺陷，满足不同剂型对于硫酸软骨素钠原料药不同密度的需求，以避免密度过大或过小影响剂型的成型，造成企业的生产资源浪费。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足之处，提供一种可以控制硫酸软骨素钠密度的生产工艺；本发明生产工艺中通过调节沉淀用乙醇的加入顺序、浓度和沉淀温度，使硫酸软骨素钠原料药精制沉淀时的结晶状态发生改变，从而实现了对硫酸软骨素钠原料药的密度控制。采用本发明生产工艺可以根据客户需要生产不同密度的硫酸软骨素钠原料药，制成的硫酸软骨素钠原料药纯度较高，质量较好，可以满足不同剂型的成型要求。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：