[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂DCC‑2036的新应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂DCC-2036的新应用，尤其是涉及酪氨酸激酶抑制剂DCC-2036在制备预防或治疗三阴性乳腺癌的药物中的应用。

背景技术

女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0％～20.8％，每年全世界有大约一百万的乳腺癌新增病例，其中超过170000的患者是三阴性乳腺癌。三阴乳腺癌侵袭性强、复发早、进展快、生存时间短等临床生物学行为，对内分泌治疗及针对HER-2、ER、PR的靶向治疗药物不敏感，且预后较其他类型差，是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。TNBC的发病机制及临床治疗已经成为国际上乳腺癌研究的新热点。

目前用于乳腺癌化疗的药物主要有阿霉素、紫杉醇、吉西他滨、顺铂和5-氟尿嘧啶(5-FU)等，这些药物虽已广泛应用于乳腺癌的治疗，但由于其毒副作用及患者的耐药性限制了这些药物的治疗效果。近年来，随着分子靶向治疗药物的出现及其在临床的广泛应用，靶向治疗在肿瘤的综合治疗中发挥了日渐重要的作用。由于靶向治疗特异性强，效果显著，基本不损伤正常组织，因此肿瘤分子靶向治疗是肿瘤治疗中最具前景的治疗方案。然而，三阴性乳腺癌由于不表达雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体2，所以对大多数内分泌治疗及针对HER-2、ER、PR表达阳性的乳腺癌靶向治疗药物(如他莫昔芬、赫赛汀)不敏感，而目前也没有找到其他特别有效的靶点，故预后较其他类型乳腺癌差。因此，寻找TNBC新的靶点和靶向治疗药物成为乳腺癌研究亟待解决的问题。

蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据重要地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列理化过程。编码酪氨酸激酶的基因发生过度扩增或突变，可导致酪氨酸激酶活性的持续增高进而诱发肿瘤，是以酪氨酸激酶为靶点的肿瘤靶向治疗的理论基础，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发逐步成为国际抗肿瘤药物研究的热点。目前为止，已有多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂及抗体进入I-Ⅱ期临床试验阶段，个别已经上市，并取得了令人鼓舞的治疗效果。1998年，美国FDA正式批准Herceptin用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。2001年，Novartis公司研发的针对酪氨酸激酶Bcr-Abl的抑制剂Gleevec因对慢性粒细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)具有很好疗效而提前上市。2002年，AstraZeneca公司研发的IressaTM(ZD1839)被美国FDA批准用于治疗经标准含铂类方案和紫杉萜化疗后继续恶化的终未期非小细胞肺癌患者。Herceptin、Gleevec及Iressa的成功应用进一步证实了以特定靶点尤其是以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的研发是最有可能获得突破性进展的抗肿瘤药物研究领域，具有十分广阔的前景。因此，酪氨酸激酶抑制剂也极有可能成为治疗TNBC的有效药物。

DCC-2036(Rebastinib)是由塔夫茨医学中心根据ABL1结构靶向设计的第三代酪氨酸激酶抑制剂。DCC-2036结构式如式1所示，分子量553.59g/mol，DCC-2036能靶向结合到ABL1的残基(Arg386/Glu282)，从而控制非活性和活性构象之间的开关，有效抑制ABL1的磷酸化。DCC-2036是一种多靶点抑制剂，除了ABL，DCC-2036对FLT3、TIE2、SRC、PDGFRα、FYN、AXL、MER等多种酪氨酸激酶的活性均有较好的抑制作用(表1)。但未见DCC-2036治疗三阴性乳腺癌方面的应用。

表1 DCC-2036的体外激酶抑制谱(IC50＜100nM)

发明内容

有鉴于此，本发明提供了酪氨酸激酶抑制剂DCC-2036的新应用，即酪氨酸激酶抑制剂DCC-2036在制备预防或治疗三阴性乳腺癌的药物中的应用的应用。