[发明专利]肿瘤免疫治疗中微卫星不稳定状态分析体系

说明书

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及肿瘤免疫治疗或疾病诊断治疗中生物标志物的分析体系，可以为相关疾病治疗或诊断提供指导。

背景技术

微卫星(Microsatellite)又称短串联重复序列(Short tandem repeats，STRs)、简单重复顺序，由1～6个核苷酸组成，具有高度多态性，广泛存在于原核及真核生物基因组中，微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)是指由于复制错误(replication errors，RER)引起的微卫星DNA长度发生改变。其发生主要是参与配对错误修复(mismatch repair，MMR)的基因功能缺陷而产生一种缺陷蛋白质，因而不能正常的校正复制错误，从而引起微卫星DNA的改变，使其不能正常地发挥调控作用，导致细胞增殖及分化异常，促发恶性肿瘤形成。

肿瘤免疫治疗是近年来肿瘤治疗中最令人兴奋的发展，特别是PD-1/PD-L1免疫疗法已成为当今热门话题。肿瘤微环境中高水平的PD-L1表达预示着免疫疗法的病人能够有更好的临床反应。在评估PD-1阻断疗法反应中，虽然肿瘤细胞或肿瘤浸润的免疫细胞表面表达PD-1的配体(PD-L1或PD-L2)是一个重要的，但不是决定性的生物标志物。最近的一个II期研究鉴定到首个肿瘤免疫治疗基因组标志物-错配修复缺陷(MMR，即MSI)，研究发现具有微卫星不稳定性的病人对于抗PD-1免疫疗法表现出更大的肿瘤收缩和更长时间的生存。更多的研究表明，高浸润Th1/CTL的肿瘤往往都存在错配修复缺陷导致微卫星不稳定性(MSI)，最重要的是，具有MSI表型的肿瘤中会显著的上调免疫抑制蛋白的表达，包括PD-1和PD-L1。在MSI结直肠癌中，PD-L1的表达似乎不在肿瘤细胞上，而是在肿瘤浸润的淋巴细胞和/或骨髓细胞上。目前已有临床实验表明，应用MSI状态可作为对PD-1治疗反应的预测性生物标志物，MSI可作为对免疫相关的客观缓解率做出预测的重要因子。

微卫星不稳定性(MSI)最开始主要在结直肠癌中进行研究，结直肠癌是世界范围内的第三大癌症，结直肠癌是一种遗传异质性的疾病，肿瘤临床病理特征相同的患者却对治疗有截然不同的反应和生存率。大约15％的结直肠癌存在染色体组不稳定，而染色体组不稳定，是由于不同程度的微卫星不稳定造成的。其中3％左右为家族遗传性(Lynch综合征)，又称为遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)，患Lynch综合征的人一生中患结直肠癌的可能性最高可接80％，而且其结直肠癌发病年龄提早，平均诊断年龄约45岁。另外12％为散发性。与Lynch综合征不同的是，多数散发性MSI结直肠癌并不是由错配修复基因体细胞突变导致的，而是因MLHI基因启动子甲基化导致MLHI基因发生表观遗传学沉默所致。虽然MSI作为在结直肠癌中治疗的预测标志物还存在许多争议，但是有许多研究已经表明，III期的结直肠癌病人中，携带MSI的病人预后效果要好于无MSI的病人。所以，对结直肠癌病人中MSI状态进行分析具有重要的临床指导意义。