[发明专利]酪氨酸酶抑制剂及其制备法和用途

说明书

本发明公开了一种具有酪氨酸酶抑制活性的含肟醚基团的羟基吡啶酮衍生物，其制备方法为：将曲酸的5位羟基苄基化，然后与氨水或含不同碳链长度的脂肪胺反应，再经活性二氧化锰将2‑位羟甲基选择性氧化，得到2‑位为醛基的吡啶酮衍生物；O‑烷基羟胺与2‑位含醛基的吡啶酮衍生物发生缩合反应，再经盐酸脱苄基后得到含肟醚基团的羟基吡啶酮衍生物。其能用作酪氨酸酶抑制剂。

技术领域

本发明涉及一类酪氨酸酶抑制剂及其制备方法，该类化合物为含肟醚基团的羟基吡啶酮衍生物，即为具有酪氨酸酶抑制活性的含肟醚基团的羟基吡啶酮衍生物。

背景技术

酪氨酸酶(Tyrosinase，EC.1.14.18.1)是一种含酮的金属酶，同时兼有单酚酶和二酚酶生物活性，广泛分布于动、植物和微生物中。在动物、微生物中多被称为酪氨酸酶，在植物中多被称为多酚氧化酶。据目前研究所知，酪氨酸酶是生物体中参与黑色素代谢的关键酶，不仅决定着黑色素合成的速率，而且标志着黑色素细胞分化成熟程度。此外，其在生物体中也具有重要的生理功能，除了形成动物皮肤中的保护性黑色素；还与昆虫的伤口愈合与发育、以及果蔬与海鲜类产品的褐变密切相关。酪氨酸酶抑制剂大多具有清除自由基、抗氧化、延缓衰老的能力，因此，近年来多种酪氨酸酶抑制剂作为美白剂已陆续应用于化妆品中。此外，酪氨酸酶抑制剂还可用于治疗黑色素代谢异常引起的疾病(如黑色素瘤、白癜风、白化病、阿尔茨海默病等)。酪氨酸酶抑制剂还可通过抑制或破坏昆虫体内的酪氨酸酶活性来抑制昆虫的正常发育，从而间接达到杀死害虫的能力。综上所述，酪氨酸酶抑制剂在美容保健、疾病治疗、虫害防治、食品保鲜等领域有着广泛的应用前景。

对酪氨酸酶及抑制剂的研究涉及生物、医学、农学、化学、药学等多个学科和领域，寻求新的酪氨酸酶抑制剂是药物化学家和食品科学家高度关注的研究课题之一。目前已得到确认的酪氨酸酶抑制剂很多，如：植物多酚(类黄酮、没食子酸、查耳酮类、芪类等)，高等植物中的一些醛类化合物(枯茗醛、肉桂醛等)，一些真菌代谢物(曲酸等)，合成的抑制剂(卡托普利，4-取代间苯二酚等)等。但由于各种各样的缺点，如活性不够、有较大毒性、价格较高等，目前得到应用的酪氨酸酶抑制剂非常有限。因此，研究安全、高效、价格低廉、有我国自主知识产权的酪氨酸酶抑制剂是迫切需要的。

羟基吡啶酮是一类对三价铁具有很强亲合性的螯合剂，在医药领域具有广泛的应用前景。羟基吡啶酮由于对铜离子有较强的螯合能力，能通过夺取酪氨酸酶活性中心的铜离子而对酶具有抑制作用，但羟基吡啶酮环上的取代基及取代位置对其抑制酶活性具有很大影响。

目前现有的具有较强酪氨酸酶抑制活性的羟基吡啶酮衍生物的结构式为：

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种酪氨酸酶抑制剂(即，含肟醚基团的羟基吡啶酮衍生物)及其制备方法，该类化合物具良好的酪氨酸酶抑制活性。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种含肟醚基团的羟基吡啶酮衍生物，其结构通式为：

化合物1中：R为H、C_nH_2n+1(n＝1-12)、取代烃基；R’＝C_nH_2n+1(n＝1-6)。

作为本发明的含肟醚基团的羟基吡啶酮衍生物的改进，其结构式为如下任意一种：

本发明还同时提供了上述含肟醚基团的羟基吡啶酮衍生物的制备方法。化合物1的合成依次包括以下步骤：

1)、将曲酸的5位羟基苄基化，然后与氨水或含不同碳链长度的脂肪胺反应，再经二氧化锰氧化，得到2号位含醛基的吡啶酮衍生物；

2)、O-烷基羟胺盐酸盐与2号位含醛基的吡啶酮衍生物发生缩合反应，再经盐酸脱苄基后得到含肟醚基团的羟基吡啶酮衍生物1。