[发明专利]β-As4S4在制备用于治疗血液系统恶性肿瘤的药物中的用途

说明书

本发明涉及β‑As₄S₄在制备用于治疗血液系统恶性肿瘤的药物中的用途。所述血液系统恶性肿瘤选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脊髓增生异常综合征、难治性贫血伴幼稚细胞增多和在转化为白血病过程中的难治性贫血。β‑As₄S₄质量稳定可控，对水可润湿，润湿性优于天然雄黄。同时，相比于天然雄黄，β‑As₄S₄在纯水、人的胃肠液中的溶出性更好，对血液系统恶性肿瘤细胞的诱导凋亡效果更好。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及β-As₄S₄在制备用于治疗血液系统恶性肿瘤的药物中的用途。

背景技术

雄黄是传统矿物药，始载于《神农本草经》，列为中品。中医临床常用于治疗痈肿疔疮，虫积腹痛等症，近年雄黄及其复方制剂用于治疗急性粒细胞性白血病取得了很好的效果。

研究发现雄黄的晶型共有四种：α-As₄S₄、β-As₄S₄、χ-As₄S₄和拟雄黄(pararealgar)。采用拉曼光谱和X射线衍射法，结合文献研究判定，湖南石门雄黄矿所产雄黄为α构型，以该矿矿石为基源的我国药用雄黄的晶体结构为α-As₄S₄(张志杰等人，光谱学与光谱分析，2011年2月，第31卷第2期第291-296页)。也就是说，目前仅局限于天然雄黄类物质-天然硫化砷化合物(如α-As₄S₄)的应用。众所周知，天然雄黄难溶甚至不溶于水，不溶于常见稀酸(仅可溶于浓硝酸)，难溶于稀碱，使雄黄用于临床时生物利用度极低；天然雄黄加工、使用方法不同，用量差异极大，给临床带来风险。

2000年前后兴起雄黄纳米微粒(宁凝等人，中国中药杂志，2005年1月，第30卷第2期第136-140页)。但是，由于制备难度大，雄黄纳米微粒尚难以应用于临床。其他新兴制备技术，尚处于探索阶段(张景红等人，中华中医药杂志，2010年8月，第25卷第8期，第1321-1323页)。因此，有必要研究雄黄的其他晶型，以克服天然雄黄存在的问题。

固体溶出是一个固-液界面反应，硫化砷的溶出过程是一个多相反应，其中包含的可能步骤有：

(1)溶剂对硫化砷颗粒的润湿；

(2)As₄S₄的溶剂化；

(3)As₄S₄溶剂化产物扩散进入溶剂中；

(4)溶剂化产物的进一步变化。

硫化砷的溶出过程的示意图见图1。

然而，天然雄黄分子间有较强的范德华力，使(1)溶剂对硫化砷颗粒的润湿及(2)As₄S₄的溶剂化都非常困难，天然雄黄在水中尤其难以润湿，以致天然雄黄在水及绝大部分水溶液呈现强烈的粉末团聚。

β-As₄S₄具有与α-As₄S₄相同的分子结构，但由于空间堆积方式的不同，形成C2/c空间群。β型空间结构中，As₄S₄分子间的范德华力远远小于其在α型中，使上述溶出步骤中(1)溶剂对硫化砷颗粒的润湿；及(2)As₄S₄的溶剂化的难度大大降低，从而使β-As₄S₄在水及水溶液中的溶出速率及溶出度都大大增加(E.J.Porter,and G.M.Sheldrick.J.Chem.Soc.,Dalton Trans.,1972,1347-1349)。