[发明专利]RBBP4靶向多肽和抗肿瘤多肽及其应用

说明书

本发明涉及一种RBBP4靶向多肽和一种抗肿瘤多肽及其应用。所述RBBP4靶向多肽氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。所述抗肿瘤多肽包括RBBP4靶向结构域和穿膜结构域，所述RBBP4靶向结构域的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。本发明的抗肿瘤多肽的穿膜结构域本身没有细胞毒性，但连接RBBP4靶向结构域后，有明显的抑制肿瘤增殖、迁移侵袭的效应。本发明的抗肿瘤多肽，不仅可以单独作为抗肿瘤的生物治疗药物，还有望结合其他治疗方式来抑制肿瘤。

技术领域

本发明涉及肿瘤靶向治疗领域，更特别地，涉及一种RBBP4靶向多肽和一种抗肿瘤多肽及其应用。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类健康，是世界范围内一个主要的致死因素。常规的肿瘤治疗手段包括化疗、放疗、手术切除等。但这些方法通常会对机体的正常组织带来损伤，造成很大的毒副作用，给肿瘤患者带来极大的痛苦。因此，特异性高、疗效显著的肿瘤靶向治疗方法引起了人们的极大兴趣。

肿瘤靶向疗法指通过干扰参与肿瘤细胞发生、发展和扩散相关的特殊分子，进而抑制肿瘤进展的治疗方法。肿瘤靶向疗法区别于传统化疗，有其特定的靶标分子，人们也正在努力开发各种肿瘤靶向疗法。目前认为，靶向性多肽是比较理想的肿瘤靶向治疗手段，具有以下优势：1)血浆清除速度快，亲和力高，特异性强；2)良好的组织穿透性，能被肿瘤细胞摄取；3)易于化学合成，且免疫原性低，可避免单克隆抗体治疗的不足。因此，近年来许多学者应用肽库技术寻找可能与肿瘤细胞特异结合的短肽，以达到靶向治疗肿瘤的目的。

多梳抑制复合物2(PRC2)是一类重要的表观遗传抑制复合物，能通过调控组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化(H3K27)，抑制基因的转录。PRC2在肿瘤的发生、发展中具有重要作用。相对于正常细胞，肿瘤细胞中PRC2复合物对抑癌基因的抑制活性显著增强。PRC2在肿瘤中的关键作用使得它成为肿瘤表观遗传疗法的重要靶标。PRC2与多种肿瘤，如结肠癌、乳腺癌、白血病、肝癌、口腔癌的相关性已引起人们日益增多的关注。

人类PRC2复合物由四个核心组分组成，即，胚胎外胚层发育蛋白(EED)、果蝇zeste基因增强子同源物2(EZH2)、Zeste人12同源物1抑制因子2(SUZ12)和RBBP4。其中，EZH2是核心催化亚基，RBBP4与SUZ12负责结合核小体，EED能增强EZH2的催化作用。已有多项研究针对EZH2设计多肽及药物，抑制其功能，达到治疗肿瘤的作用，然而尚缺乏针对RBBP4蛋白设计的多肽或药物研究。

RBBP4蛋白是WD40家族中的一员，定位于细胞核内，能直接结合组蛋白H3-H4复合物，也参与多种组蛋白结合复合物的形成；除PRC2复合物以外，RBBP4参与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)复合物、核小体重塑脱乙酰基酶(NuRD)复合物的形成，调节染色质结构及功能。对RBBP4进行靶向结合，能削弱PRC2复合物的形成，并抑制其催化活性，从而达到治疗肿瘤的效果。

细胞穿膜肽(CPP)是一类具有很强穿透细胞膜能力的短肽，具有正电荷，既可以从生物体内提取，也可以通过人工合成。该多肽可以直接穿透细胞膜，进入细胞浆和细胞核，有利于进一步作为载体携带药物进行抗肿瘤治疗。同时，对正常组织毒副作用小，从根本上改善基因治疗的安全与伦理问题。对进一步研制高效、安全的靶向治疗药物具有重要意义，可望推动恶性肿瘤分子靶向治疗的发展与进程。

因此，需要构建一种既能靶向肿瘤细胞，又能高效入胞的新型多肽。

发明内容

为解决以上问题，发明人制备了一种靶向RBBP4的多肽，并将该多肽与细胞穿膜肽通过共价键连接起来，达到既有靶向肿瘤细胞，又具有高效入胞的效果。

基于该研究，本发明提供了一种RBBP4靶向多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。

本发明还提供了上述RBBP4靶向多肽在制备抗肿瘤药物中的应用。