[发明专利]DPP-4抑制剂

说明书

本发明提供一种DPP‑4抑制剂，该DPP‑4抑制剂以式(1)：Xe‑Pro/Ala/Hyp‑Xa‑Xb‑Xc‑Xd(式中，Xe表示等电点为5.9～6.3的氨基酸残基，Pro/Ala/Hyp表示Pro、Ala或Hyp，Xa表示Hyp、Pro和Arg以外的氨基酸残基或缺失，Xb表示Gly、Pro或缺失，Xc表示Pro、Ala或缺失，Xd表示氨基酸残基或缺失。)所示的肽作为有效成分。该抑制剂通过增强肠促胰岛素的作用，可以期待降低血糖值的作用，可以用作糖尿病治疗药，此外，通过对免疫系统等发挥作用，可用于皮肤疾病的治疗等。

本申请为2012年11月2日提交的申请号为201280054376.X且发明名称为“DPP-4抑制剂”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含2～6个氨基酸的特定序列的肽的二肽基肽酶4抑制剂(以下，只称作DPP-4抑制剂)。

背景技术

糖尿病是引起高血糖、糖尿、体蛋白的解体、酮病、酸中毒等全身性代谢障碍的慢性疾病。通常，糖尿病大致分为以下两种类型：胰腺的β细胞因为某种原因被破坏，调节血糖值的胰岛素枯竭的1型；以及血中虽然存在胰岛素，但胰岛素的作用差，或者来自胰腺的β细胞的胰岛素分泌量减少，其结果，血糖值的调节功能不全的2型。

近年来，作为调节血糖值的激素，身为消化道激素之一的肠促胰岛素受到关注。肠促胰岛素是随着食物的摄取由消化道分泌、并与胰β细胞发生作用以促进胰岛素分泌的激素的总称，已知有葡萄糖依赖性胰岛素分泌刺激多肽(GIP：glucose-dependentinsulinotropic polypeptide)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1：glucagon-like peptide-1)这两种。分泌的肠促胰岛素与胰腺β细胞表面的受体结合，通过胰岛素分泌促进和胰高血糖素的分泌抑制，显示出降低血糖值的作用。肠促胰岛素的胰岛素分泌促进作用依赖于血中葡萄糖浓度，只有在一定浓度以上的葡萄糖存在下才得以体现。即，通过现有的治疗方法即胰岛素直接给药，出现所担心的低血糖的危险性小，可以期待着安全地纠正饭后高血糖。实际上，已知通过静脉对2型糖尿病患者持续给予作为肠促胰岛素之一的GLP-1，可促进胰岛素分泌，血糖控制得到明显改善，显示出GLP-1补充疗法的有效性。

另一方面，GLP-1被生物体内广泛存在的二肽基肽酶4(EC3.4.14.5，以下只称作DPP-4。)快速分解。因此，作为糖尿病治疗方法，新开发了抑制DPP-4的活性以持续增强内源性GLP-1的作用的药物。需要说明的是，DPP-4虽然在T细胞等免疫系细胞表面作为CD26在细胞膜上表达，但作为可溶性蛋白还存在于血液中，是将GLP-1灭活的丝氨酸蛋白酶。其对从N末端起第2位具有Pro或Ala的生理活性肽具有特异性作用，使二肽从N末端游离出来。

基于这样的DPP-4的作用，有包含从N末端起第2位配列有Pro的3～12个氨基酸的肽的DPP-4抑制剂(专利文献1)。该DPP-4抑制剂是将奶酪悬浮于水性溶剂中，之后除去不溶性物质后得到的水溶性组分中所含的肽，经口摄取混合有该肽的饮品时，在生物体内能够降低血糖值。专利文献1中记载的DPP-4抑制剂是由天然物质得到的，所以毒性低、安全性高。

另外，还有由乳蛋白水解物构成、且刺激GLP-1的分泌、以及具有DPP-4抑制作用的肽(专利文献2)。专利文献2中公开的肽优选2～8个氨基酸的长度、且包含Pro作为第二N末端残基的肽。在实施例中，作为某乳蛋白水解物，评价了500～2000Da的肽组合物的DPP-4抑制效果，但它们的组成或肽序列尚不明确。

而且，还有含有来自饮食用原材料的调制物作为有效成分的DPP-4抑制剂(专利文献3)。该DPP-4抑制剂含有固体浓度为3.5mg/ml以下、DPP-4抑制率为60％以上的来自饮食用原材料的调制物作为有效成分。在专利文献3的实施例中，评价了以绿豆、大豆、胶原蛋白、海藻、茶、核桃、甜茶、石榴、葡萄籽等为来源的肽的DPP-4抑制率。