[发明专利]一种利伐沙班的精制方法

说明书

本发明涉及一种利伐沙班的精制方法，所述方法包括以下步骤：步骤1，以利伐沙班粗品作原料，用二甲基亚砜和乙醇溶解；步骤2、过滤；步骤3，冷却结晶，结晶液过滤，洗涤，干燥，即得利伐沙班。本发明提供的方法操作简便可行，条件温和，精制溶剂均为低毒、低腐蚀且可回收套用；产品外观颜色由灰白色变为白色；产品含量由98.5％提高至99.5％以上；产品收率高，成本低。

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种利伐沙班的精制方法。具体涉及一种预防或治疗血液凝固疾病的药物的利伐沙班的精制纯化方法。

背景技术

利伐沙班，英文名Rivaroxaban，化学名：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑琳-5-基)甲基)-2-噻吩-甲酰胺，CAS号：366789-02-8，其结构式如式Ⅰ所示，

该产品由拜耳和强生公司联合开发，2008年在欧盟及加拿大等地上市，2009年6月在中国正式上市，2011年在美国上市，至今已在全球50多个国家上市。利伐沙班是拜耳公司历经10年研发的新型抗凝药物，是全球第一个直接Xa因子抑制剂。作为新型抗凝药物，利伐沙班通过口服吸收，药效持久，一天可只服药一次，其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测。这些优势使利伐沙班成为抗心脑血管和血液系统疾病的新宠。

利伐沙班化合物专利即CN00818966.8(公开号为CN1434822A)首次报道了利伐沙班及其工艺路线，其最终产品需要经过硅胶、用甲苯-乙酸乙酯(1：1)梯度洗脱步骤，操作复杂，收率较低，没有公开精制步骤。利伐沙班用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)，对纯度有较高要求，必须进行精制，

利伐沙班的精制方法有多种，如甲醇(CN201080025170.5，公开号为CN102844309A)、柱层析(CN201110141019.4，公开号为CN102250076A)、乙醇回流(CN201210204321.4，公开号为CN102702186A)、乙酸(CN201210298440.0，公开号为CN102786516A)、用丙酮和乙酸乙酯重结晶(CN201210536633.3，公开号为CN103864772A)、异丙醇纯化(CN201210536666.X，公开号为CN103864773A)、用正丁醇或乙二醇甲醚精制(CN201310132071.2，公开号为CN104109158A)、用二氯甲烷和乙酸乙酯混合液重结晶(CN201310430508.0，公开号为CN104447726A)、用醋酸结晶(CN201410205693.8，公开号为CN104031036A)、乙醇析晶(CN201410342220.2，公开号为CN104086539A)、用经N,N-二甲基甲酰胺和水结晶(CN201410377389.1，公开号为CN105315268A)、用的乙醇-乙酸-水(5：0.5：1)的混合溶液溶解结晶(CN201410387343.8，公开号为CN105330659A)、冰醋酸(CN201410670860.6，公开号为CN105646470A)、用5：1的二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶(CN201610311586.2，公开号为CN105801572A)等方法很多。

现有的精制方法要么方法工业化不可行(如柱层析)，要么方法溶剂不可取(如甲醇、二氯甲烷等均为二类溶剂毒性较大，或方法溶解度不好，如CN102702186B利伐沙班的精制用乙醇水的混合溶剂，经过试验利伐沙班在该类溶剂中溶解度不理想，溶剂配比需50倍以上，专利CN104211693A、CN1906191B分别采用无水甲酸、冰醋酸进行精制，但甲酸、乙酸刺激性、腐蚀性大，并且单独使用冰醋酸、二甲亚砜等溶剂精制，因为溶剂沸点高，导致最后产品溶剂残留较高)，本发明在现有技术的基础上找到一种新精制方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的利伐沙班精制方法，该方法包括以下步骤：

步骤1，以利伐沙班粗品作原料，用二甲基亚砜和乙醇溶解；