[发明专利]隐丹参酮类化合物、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，涉及一些新型抗雄激素受体化合物，含所述化合物的药物剂型及其使用方法，特别是隐丹参酮类化合物及其用途。

背景技术

雄激素受体(Androgen receptor，AR)属于核受体超家族中的类固醇受体，是一类在生物体内广泛分布的，配基激活的核转录因子超家族成员。雄激素和雄性激素受体在前列腺的生长发育、功能维持以及前列腺癌的发生发展及恶化转移过程中均发挥着极为重要的作用。在老年男性中许多疾病与雄激素及雄激素受体相关。男性随着年龄增大，体内雄激素水平会下降，伴随着体内肌肉减少，性功能下降及出现“男性更年期”等现象。相反，体内雄激素水平过高同样会带来其他一些疾病，如前列腺增生和前列腺癌就是雄激素依赖性疾病，还有其他一些疾病和雄激素水平有关，身体皮肤毛中含有雄激素受体，有些人这些受体对雄激素较为敏感，造成脱发，青年人皮肤中雄激素受体较为敏感，造成粉不刺的生长等。

前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)是一种常见的男性恶性肿瘤，近几年来已快速上升为一种全球性肿瘤疾病，在许多欧美国家，前列腺癌发病率占男性恶性肿瘤第一位，死亡率占第二位。2016年在美国约有220，800例男性罹患前列腺癌，其中约20，710例患者死亡。在所有男性肿瘤中分别排第一位和第二位。近年来随着前列腺癌早期诊断水平的提高，前列腺癌在我国发病率逐年上升，其将成为影响我国男性健康的常见恶性肿瘤。

前列腺癌早期是雄激素依赖性，雄激素去势治疗(ADT)是治疗前列腺癌的首选治疗方法，其中包括手术去势法和化学去势法。但几乎所有患者在经历12～18个月后出现耐药现象，肿瘤转移，发展为难以医治且极易导致患者死亡的去雄激素抵抗型前列腺癌(CRPC)。去势抵抗型前列腺癌的发生发展牵涉到一系列复杂信号分子的相互作用，其中雄激素受体的基因突变及过度表达为去势抵抗型前列腺癌主要发展机制。

一些抗雄性激素受体药物，如氟他胺(flutamide,HF)和比卡鲁胺(bicalutamide)已广泛用于临床治疗前列腺癌。但该药有很多副作用。氟他胺和比卡鲁胺为非甾体类抗雄性激素受体药物，虽然已广泛用于治疗前列腺癌，一些抗雄性激素受体药物可以作为雄激素受体激动剂可能会导致“抗雄激素撤除综合征”。对“氟他胺撤除综合征”目前一般认为雄激素受体基因发生突变，氟他胺的代谢产物激活雄激素受体的目标基因，如前列腺特异抗原(PSA)，导致PSA上升，停止后PSA下降。事实上，另一个雄激素受体辅助激活子ARA70的过表达能使AR被雄性激素受体拮抗剂激活,从而造成以雄性激素受体拮抗剂法治疗的前列腺癌的复发,甚至发展为非雄激素依赖性前列腺癌。

恩杂鲁胺(enzalutamide，)为第二代非甾体类雄性激素受体抑制剂，可以阻断肿瘤细胞雄性激素受体信号通路传导，是美国药物开发商Medivation公司开发的新一代口服抗雄激素药物，主要用于治疗晚期前列腺癌(CRPC)患者，2012年获得美国FDA批准上市。目前报道恩杂鲁胺同样有抗药性，不能长期使用。开发更有效的抗雄激素新药，用于治疗晚期前列腺癌具有重要价值。

从天然产物中筛选先导化合物，再进行结构修改和改造，是新药开发的有效途经。丹参为唇科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的根及根茎，始载于《神农本草经》，，在临床上具有具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、养心安神等功效，目前主要用于治疗心血管、高血压、脑缺血等疾病，其主要化学活性成分为邻醌结构丹参酮类化合物。我们已发现丹参酮类化合物具有良好的抗雄性激素受体活性，(徐德锋，张传祥，纪叶俊，丹参酮类化合物及其应用，中国专利：CN102127037A)，本发明是在此基础上以隐丹参酮为母体结构进行化合物修饰合成一系列隐丹参酮类化合物，可作为抗雄性激素受体药物用于治疗前列腺癌、前列腺增生、粉刺、脱发、青春痘、多毛症等与雄激素有关的疾病。本发明还涉及隐丹参酮类化合物作为药物应用，将隐丹参酮类化合物作为雄性激素受体拮抗剂的有效成分，单独应用或者合用或与可接受的赋形剂等结合，按照常规的方法制成口服剂或非口服型用于治疗与雄性激素相关疾病。