[发明专利]一种具有1;2;4-恶二唑-结构片段的香豆素衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一种具有1,2,4‑恶二唑‑结构片段的香豆素衍生物及其应用。该类衍生物具有如下所示的结构通式：；本发明结构新颖，合成路线操作简便，收率高，安全性好。实验证明本发明的化合物对AchE具有一定的抑制活性，因此本发明还涉及该类衍生物在制备预防和/或治疗与胆碱能功能下降相关的疾病的药物方面的应用，如阿尔茨海默病。本发明还提供预防和/或治疗AD的药物组合物，由具有1,2,4‑恶二唑‑香豆素结构片段的衍生物为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料。

技术领域

本发明涉及一种具有1,2,4-恶二唑-结构片段的香豆素衍生物及其应用，属于药物领域。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease，AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病(Noroozian M.Alzheimer’s disease:prototype of cognitive deterioration,valuable lessons to understand human cognition.Neurol.Clin.,2016,34,69-131)，临床上尚无有效对因治疗药物。在发达国家，AD已经成为继心脏病、恶性肿瘤、中风之后老年人死亡的第四位原因。目前，我国约有500万AD患者，其数目已居世界第一(廖翠红.阿尔茨海默病人的护理综述.现代养生,2015,25,215-216)。AD已成为医疗保健系统的主要负担，为社会、患者和家属带来了沉痛的精神和经济压力，是一场十分严重的“公共健康危机”。

AD病因及发病机制极其复杂，而胆碱能神经元损伤是较早被公认的AD发病机制。胆碱能学说认为，在AD病理过程中，基底前脑区的胆碱能神经元丢失以及神经递质胆碱乙酰转移酶活性下降，会导致乙酰胆碱的合成、释放和摄取减少，从而造成学习和记忆力衰退(Armstrong RA.What causes alzheimer’s disease？Folia Neuropathol.,2013,51,169-188)。根据该假说，人们认为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制剂可增加中枢神经系统的乙酰胆碱含量，有助于改善AD病人的认识和记忆能力。目前，AChE抑制剂是被研究的最多且临床上最为普遍认同的一线治疗AD药物，如他克林、多奈哌齐、雷司替明和加兰他敏。然而，这些AchE抑制剂治疗效果均不佳，例如他克林需一日服药4次且具有潜在的严重肝毒，其他三种改善AD症状药物只能在病情发展的特定阶段有限的缓解或稳定病情且伴有严重副作用。因此亟需开发新型疗效好、副作用低的AChE抑制剂。

1,2,4-恶二唑属于五元杂环结构，因杂环分子掺入供电子原子(氧、氮)，能够显著增加配体和受体间的亲和力和选择性，其衍生物在医药中应用非常广泛；香豆素是广泛存在于自然界中的内酯类化合物，具有良好的药物活性，如抗氧化、抗癌、抗HIV等，目前设计、合成高效低毒的香豆素类衍生物已经成为药物研发工作的重要方向之一。

发明内容

本发明人经过对所在实验室合成的1,2,4-恶二唑-香豆素衍生物的活性筛选，发现了一类结构相对简单、具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的通式I所示的新化合物，由此可能对AD具有治疗作用，从而在制备抗AD药物领域具有潜在的用途。迄今为止，未见关于式I所示化合物的结构、制备方法及用途的报道。

本发明采用以下技术方案：

一种具有1,2,4-恶二唑-结构片段的香豆素衍生物，它具有如下通式I所示的结构：

其中：